Source: https://people.csail.mit.edu/seneff/mouse_models_autism.html
Stephanie Seneff
[email protected]
1. februara 2018
1. Uvod
Autizam je složeni neurorazvojni poremećaj čija incidencija dramatično raste u poslednje dve decenije, u koraku sa dramatičnim porastom upotrebe glifosata (aktivnog sastojka u presečnom herbicidnom pregledu) na osnovnim hranljivim kulturama [1, 2]. Dok korelacija ne znači nužno uzročno uzročno, postoji više mehanizama pomoću kojih bi disfunkcija glifosata u ljudskoj biologiji i biologija mikrobijuma biće mogla izazvati mnoge opažene simptome i biološke metrike povezane sa autizmom [3, 4].
Neverovatno, miševi mogu sticati sindrom koji izgleda mnogo poput humanog autizma, a istraživači su mogli da kreiraju višestruke rase “dizajnerskih miševa” koji pokazuju socijalno-komunikativne deficite poput autizma. Ovi sojovi miša su se pokazali veoma korisnim što nam pomažu da razumemo patologiju humanog autizma, iako mapiranje nije savršeno. Jedan takav strah je prirodni inbredni soj poznat kao BTBR T+tf/J miševi (BTBR za kratke) [5, 6]. Još jedan model miša nastao je izlaganjem mozga brane miša toksičnoj hemikaliji koja emulira virusnu infekciju tokom trudnoće, što je rezultiralo izrazom ponašanja kod mnogih mladunaca [7, 8, 17]. U onome što je možda najočudniji eksperiment zbog njegove specifičnosti, istraživači su uspeli da stvore autizam kod miševa jednostavno eliminišući sposobnost mozga da proizvede važan biološki molekat nazvan heparan sulfat, inaktivacijom, samo u mozgu, gen koji kodira specifični enzim koji je neophodan za njegovu sintezu [9]. Ova manipulacija je izvršena pri rođenju. Autori su pisali u članku: “Neverovatno, ovi mutirani miševi rekapitulišu skoro čitav niz autističnih simptoma, uključujući oštećenja u društvenoj interakciji, izražavanje stereotipnih, ponavljajućih ponašanja i oštećenja u ultrazvučnoj vokalizaciji.” Mnoge jedinstvene karakteristike koje se pojavljuju u ovim modelima miša, posebno u pogledu prekida mikrobova na crevima, imaju paralele među decom autizma.
Glifosat se obimno koristi u poljoprivredi, kako na genetski inženjeriranim Roundup-Ready usjevima, tako iu drugim jezgrima, kao što su pšenica i šećerna trska, kao sušnik neposredno pre žetve. Naša prehrambena ponuda je visoko kontaminirana glifosatom, a toliko dece u Americi su svakodnevno izložene ovoj toksičnoj hemikaliji. Najnoviji broj iz Centara za kontrolu bolesti na stopama autizma u Sjedinjenim Američkim Državama je jedan od 36 dece od 2017. godine, što je više od bilo koje prethodne godine.
2. Heparan sulfat i moždani ventrikuli
Činjenica da manipulacija koja je toliko specifična za heparan sulfat u mozgu dovoljna je za izazivanje autizma kod miševa ukazuje na to da nedostatak mozga u heparan sulfatu može biti ključna centralna patologija kod humanog autizma. Zaista, mnoge genetske mutacije povezane sa autizmom uključuju enzime povezane sa sintezom tzv. Ekstracelularne matrice [10]. Ovo je nečelijska komponenta tkiva i organa, koja ne samo da pruža fizičku skalu, već i inicira i orkestrira mnoge biomehaničke i biohemijske karakteristike koje regulišu ćelijske fiziološke reakcije na stimulante životne sredine [11]. Brojne mutacije povezane sa ljudskim autizmom se javljaju u skupu gena koje se nazivaju “glikogen”, koji kodiraju proteine i lipide koji su vezani za heparan sulfat u matriksu, formirajući “heparan sulfate proteoglycans” (HSPG) ili enzime uključeni u “glikozilaciju” – vezivanje heparan sulfata i sličnih kompleksnih molekula šećerskog lanca ovim proteinama i lipidima [10].
Komore mozga su mreža šupljina u sredini mozga koja su ispunjena cerebrospinalnom tečnom materijom. Heparan sulfat (HS) je vidljiv u komorama, koji se nalazi unutar struktura pod nazivom “fractones”, čineći nišu matičnih ćelija koja inicira neurogenezu [12]. Pod vodstvom HSPG-a unutar ovih specijalnih zona ekstracelularnih matrica, matične ćelije proliferišu i diferenciraju u specijalizovane ćelije i migriraju se u mozak kako bi zamenili oštećene neurone. Studije o miševima pokazale su da poremećaj enzima koji je od suštinskog značaja za sintezu HS u ranim razvojnim stadijumima embriona miša rezultira ozbiljnim poremećajima u razvoju mozga [13].
Ranije sam pomenuo inbred BTBR genotipove miševa koji su obimno proučavani zbog njihovog autističkog profila [5, 6, 14]. Kao i miševi sa poremećenom sintezom HS u mozgu, ove BTBR miševe takođe pokazuju nedostatak HS u mozgu [14]. Morfološki razvoj mozga izgleda normalno, s velikim izuzetkom da nedostaje korpusni kalozum, debeo nervni vlakni koji povezuju levu i desnu stranu mozga i formiraju krov nad komorama. Sastoji se od dobro zapakovanih tragova bele materije, sastoji se od velikih aksona zatvorenih u velikim količinama mijelinskog plašta. Otkrivena je i autistična djeca koja imaju abnormalnu bijelu materiju u mijelinskom plaštu u mozgu, koja je također iscrpljena u sadržaju vode [15]. Izvanredno, neki ljudi su rođeni bez korpusnog kalozuma ili sa onim koji je smanjen u veličini, a neki od njih mogu dobro funkcionirati u društvu. Međutim, studija je pokazala da gotovo polovina dece sa ovim defektom ima osobine autizma [16].
3. BTBR miševi: problemi sa crevima
Semenalna studija o ovim BTBR miševinama otkrila je specifične poremećaje u crevima koje su pretpostavljene da dovode do neuroloških efekata kroz interakcije duž osetljivosti na moždane moždine [18]. Najočigledniji poremećaj poremećaja bio je poremećaj u sintezi žučnih kiselina u jetri i njihove dalje modifikacije bubrežnim bakterijama. Obično jetra sintetiše žučne kiseline iz holesterola i konjugovira ih sa taurinom ili glicinom pre nego što ih otpremi do creva ili ih uvlači u žučnu kese. Odgovornost je specifičnih vrsta gut bakterija, uglavnom Bifidobacteria, da dekonjuguju konjugovane žučne kiseline, oslobađajući taurin ili molekul glicina za dalje metabolizam. Ovo je neophodan korak pre nego što žučne kiseline mogu dalje modificirati druge bakterije čvrstoće, naročito vrsta Blautia, u sekundarne žučne kiseline. Dakle, postoji mnogo različitih varijanti žučnih kiselina, a različite forme imaju različite signalne efekte koji utiču na peristalizu i integritet creva.
Utvrđeno je da su ovi BTBR miševi imali nedostatak u sintezi žučnih kiselina u jetri, kao i dodatni nedostatak u njihovoj dekonjugaciji i njihovu konverziju u sekundarne žučne kiseline mikrobioto. Ovo je bilo u skladu sa posmatranim značajnim smanjenjem populacije Bifidobacteria i Blautia.
4. Da li je glifosat izazvao autizam kod BTBR miševa?
Lako je tvrditi da ove abnormalnosti mogu biti delimično zbog izloženosti glifosatu. Ovi miševi su potomstvo višestrukih generacija inbred laboratorijskih miševa koji su gotovo sigurno bili hranjeni stabilnom ishranom glifosata u mišićnoj hrani proizvedeni iz genetski modifikovanog krupnog krupnog kukuruza i sojinih kultura. Smanjeno snabdevanje žučnih kiselina u svakoj generaciji i direktna toksičnost glifosata određenim vrstama bakterija bi vremenom promenila mikrobiološku distribuciju. Stoga, mikrobe koje su prenošene iz generacije u generaciju mogle su da održe patološku distribuciju pod uticajem glifosata koji deluje kao antibiotik i enzimski poremećaj [19].
Sinteza žučne kiseline ključno zavisi od enzima citokroma P450 (CYP) u jetri. Pokazano je da glifosat ozbiljno smanjuje ekspresiju CYP enzima u jetri pacova [19, 20]. Studija o mikrobioti peradi pokazala je da su bifidobakterije posebno osjetljive na glifosat, u poređenju sa svim drugim ispitivanim vrstama [21]. Logično je da bifidobakterija pati od ekspozicije glifosata zbog njihove uloge u dekonjugujućim žučnim kiselinama, jer se od glifosata može očekivati da zameni glicin tokom koraka konjugacije, zbog činjenice da je to aminokiselinski analog glicina [22, 23 ]. Bifidobakterije bi imale zadatak da dekonjuguju glifosat iz žučnih kiselina, a zatim bi bili direktno izloženi oslobođenom molekulu glifosata.
BTBR miševi su takođe pokazali oštećenu sintezu serotonina što je rezultiralo usporenim peristalizmom i problemima zaprtja i prekomernog rasta bakterija sniženog creva (SIBO). Ovo se lako objašnjava i glifosatom, jer sjajno poremeti sintezu aromatičnih aminokiselina kroz šikimatski put [19]. Mikrobi creva proizvode ove esencijalne aminokiseline kako bi ih snabdeli domaćinom, a jedan od njih, triptofan, je prethodnik serotoninu. Pored toga, miševi BTBR-a su smanjili nivo acetata u crevima, mastnoj kiselini sa kratkim lancem, koji se normalno proizvodi mikroorganizmima, naročito Bifidobacteria [24], tokom varenja masti, i važno gorivo koje se hrani u ciklusu Krebs radi proizvodnje energije. Nedostatak acetata u crevima takođe se vidi kod ljudskog autizma, a to je povezano sa deficijencijom kod Bifidobacteria [25].
5. Studije o miševima izloženim glifosatu
Izlaganje muških miševa na herbicidima zasnovanim na glifosatima tokom perioda maloljetnika i odraslih dovelo je do značajnog smanjenja nivoa serotonina u nekoliko jezgara u mozgu [26]. Ovo je povezano sa gubitkom težine, smanjenom lokomotornom aktivnošću i povećanjem anksioznosti i depresije. Serotonin, bez obzira da li se proizvodi u mozgu ili crevima, sahrani se u tranzitu, a melatonin, koji je izveden iz serotonina, takođe se sulfatira. U jednom članku objavljenom u 2015. godini raspravljali smo da glifosat može sarađivati sa aluminijumom kako bi indukovao i dysbiosis i poremećaj funkcije pinealnih žlezda u mozgu [2]. Pinealna žlezda proizvodi sulphated melatonin i distribuira je u cerebrospinalnu tečnost ventrikula tokom sna. Predložili smo da je važna uloga melatonina da isporuči sulfat neuronima kako bi povećao snabdijevanje sulfata u HSPG-u. Heparan sulfat igra značajnu ulogu u čišćenju ćelijskih ostataka, što je važan aspekt spavanja. Poremećaj sna je uobičajena karakteristika autizma [27]. Dakle, ovo se približava zatvaranju praznine između nedostatka heparan sulfata koji je primećen u mozgovima BTBR miševa i njihovih gastrointestinalnih poremećaja.
6. Taurin: čudotvorna molekula?
Čak i pre nego što sam upoznao reč glifosat, objavio sam članak, zajedno sa drugim kolegama pod naslovom “Da li je encefalopatija mehanizam za obnavljanje sulfata u autizmu?” [28]. U ovom radu smo razmatrali ključnu ulogu heparan sulfata u mozgu i potencijalnu vezu sa autizmom. Predložili smo da taurin igra centralnu ulogu u obnavljanju sulphate snabdevanja u mozgu pod stresnim uslovima. Zanimljivo, ljudske ćelije nisu u mogućnosti da metaboliziraju taurin, ali dijetalni taurin može se pretvoriti u sulfat mikrobima. Mozak, srce i jetra čuvaju velike količine taurina, a taj taurin se pušta u promet tokom encefalopatije (otoka mozga) ili tokom srčanog udara. Taj taurin zatim preuzima jetra i konjugovana žučnim kiselinama. Taurin, primljen od mikroba za dekonjugujuće crevo, može onda biti oksidovan u sulfat, kako bi povećao potrošnju u krvi. Pretpostavljam, iako je u ovom trenutku samo spekulacija da žučne kiseline služe ključnu ulogu u olakšavanju reakcije koja oslobađa sulfonatnu grupu od taurina, možda i sidrenjem molekula taurina u bakterijskoj membrani. Daljnja oksidacija sulfitoksidazom daje sulfat. Štetni efekti glifosata na bifidobakteriju bi ometali proizvodnju sulfata iz taurina mikrobima, zbog oštećenja sposobnosti otklanjanja taurina iz žučnih kiselina.
7. Clostridia nadrast i autizm koji izaziva vakcinu
Veoma različit model miša autizma podrazumijeva izlaganje trudne brane miša česticama poput virusa tokom gestacije. Dve publikacije koje opisuju jedan takav eksperiment stekle su značajnu pažnju medija, naročito zato što su pokazale vezu između određenog profila kolonizacije creva mikrobne brane i podložnosti autizmu kod mladunaca [7, 8]. Lutke nisu samo pokazale klasično autistično ponašanje, već su imale i “zakrpe neorganizovane kortikalne cytoarhitekture” u određenom regionu u somatosenzornom korteksu svojih mozgova, što je poremetilo razvoj mozga arhitektonski.
Autori su primetili da je autistični profil nastao samo ako je brana imala previše predstavljanje specifičnog filamentnog soda Clostridia u crevima, što je dovelo do izražaja imunološkog odgovora tipa “Th17” od imunološkog sistema brane. Komunikacija između creva i mozga dovela je, naročito, na signalnu kaskadu koja je imala direktan uticaj na fetuse u razvoju. Čestice slične virusu, nazvane “poliinosin: polycytidylic acid” (poli(I:C)), ubačene su u mozak brane na embrionalni dan 12.5. Ove čestice nisu životni oblik, ali prevaravaju imunološki sistem mozga verujući da je došlo do virusne invazije u mozgu, a to je sam imuni odgovor, a ne virusna infekcija, koja izaziva prekomerni odgovor koji negativno utiče na razvoj mozga u potomstvu. I još je iznenađujuće što se defekti razvijaju u mladićima samo ako postoji određena distribucija mikrobova čvrstoće koja favorizuje filamentnu vrstu Clostridia.
Ranija studija koja koristi ovaj isti model miša za ubrizgavanje trudne brane sa poli (I:C) povezuje rast klostridije sa oslobađanjem određenih specifičnih toksina, i izuzetno povezuje ove toksine direktno sa autizmom [17]. Nekoliko vrsta Clostridia proizvodi toksične fenolne metabolite kao što su 4-ethylphenyl sulfate (4EPS) i p-cresol sulfate. Potom izloženih mišića brane pokazivalo je udesno povećanje nivoa seruma u 4EPS od 45 puta, kao i povećane nivoe p-krezol sulfata. Ovo je bilo povezano sa povišenim nivoima zapaljenskih faktora u krvi majke, placente i aminijsku tečnost. Pre svega, trosjedni tretman mladih zdravih miševa sa 4EPS kalijum salama bio je dovoljan da indukuje simptome autizma kod ovih miševa. Štaviše, probiotični tretman sa vrstom Bacteroides fragilis poboljšava autistične simptome u potomstvu poli(I:C) izloženih brana.
Ovi semenski eksperimenti podrazumevaju da bi preplavljenost vrste Clostridia u crevima potencijalno mogla prouzrokovati sličan odgovor kod trudnice koja primi vakcinu protiv gripa. Studija o živini koja je ranije spomenuta pokazala je izrazit nedostatak osjetljivosti na glifosat između različitih vrsta Clostridia. Glifosat takođe indukuje propuštenu barijeru čestica, verovatno dijelom zbog poremećaja homeostaze žučne kiseline, kao što je primećeno u studiji na miševima BTBR [18], ali i kroz indukciju sinonize zonulina u enterocitima srednjeg dela, direktno aktiviranjem otvaranje pregrade [29]. Propuštena barijera dovodi do propuštene moždane barijere, i to bi omogućilo česticama virusa gripa da pristupe majčinom mozgu, izazivaju zapaljen odgovor i rezultirajuće signalizirajuće kaskade koje utiču na razvoj fetusa. Poremećaj u mozak mladića se desio u somatosenzornom korteksu. Intrigantno, razvoj nervnih vlakana u korpusnom kalozu koji povezuje somatosenzorski korteks između dve hemisfere zavisi od aktivnosti neurona unutar somatosensornog korteksa, koji se mogu suprimisati od strane određenih toksina kao što je tetanus toksin [30].
8. Ljudske studije su u skladu sa studijama o miševima
Nedavna studija William Shaw-a uključivala je skup trojka, dva dečaka i djevojku [31]. Oba dječaka su dijagnostikovana sa autizmom i devojčica je imala poremećaj napada. Otkriveno je da sva tri djeca imaju visok nivo glifosata u urinu. Takođe su imali prekomerno zastupljenost vrsta Clostridia u crevima, za koje je predloženo da doprinesu procesu bolesti kroz njihovo otpuštanje toksičnih fenolnih metabolita. Druga studija iz 2017. godine na mikrobiom creva dece sa autizmom sa inflamatornom bolesti creva u poređenju sa normalnim kontrolama pokazala je smanjene vrste Blautia (oštećene metabolizme žučne kiseline) i povećanje kod nekoliko vrsta Clostridia koje su povezane sa smanjenim nivoima triptofana i poremećenim homoestazama serotonina zajedno sa prekomerna ekspresija Th17, sve u skladu sa raznim studijama modela miša [32].
9. Zaključak
Ukratko, poremećeni mikrobiom creva (koji može izazvati glifosat) dovodi do propuštene barijere creva, propuštene moždane barijere i propuštene plasteničke barijere. Ovo omogućava toksičnim supstancama kao što su aluminijum, fenolna jedinjenja i glifosat, kao i žive viruse i endotoksine iz vakcina, da napadnu mozak, a, kršenjem placentalne barijere, izlože fetus na štetu. Prevelikim imunološkom reakcijom na ove uvrede ometa razvoj neurona i uzrokuje autisticno ponašanje kod mladunčadi i kod djece čije su majke slično izložene.
BTBR miševi postali su autistični nakon mnogih generacija inbreedinga tokom izlaganja glifosatu u laboratoriji. Bilo bi vrlo interesantno otkriti šta bi se dogodilo ako bi grupa BTBR miša bila obezbeđena hranljivom organskom ishranom i čistom vodom i omogućila reprodukciju kroz više generacija uz ovu zdravo ishranu. Da li potomci na kraju izgubiti dijagnozu autizma? Ako bi to učinili, to će nam mnogo reći o značaju organske ishrane za ljudsko zdravlje i u velikoj mjeri bi ojačalo ideju da je glifosat uzročni faktor kod autizma.
Reference
[1] Swanson N, Leu A, Abrahamson J, Wallet B. Genetically engineered crops, glyphosate and the deterioration of health in the United States of America. Journal of Organic Systems 2014; 9: 6–37.
[2] Seneff S, Swanson N, Li C. Aluminum and Glyphosate Can Synergistically Induce Pineal Gland Pathology: Connection to Gut Dysbiosis and Neurological Disease. Agricultural Sciences 2015; 6: 42–70.
[3] Beecham JE, Seneff S. Is there a link between autism and glyphosate–formulated herbicides? Journal of Autism 2016; 3:1.
[4] Beecham JE, Seneff S. The Possible Link between Autism and Glyphosate Acting as Glycine Mimetic – A Review of Evidence from the Literature with Analysis. J Mol Genet Med 2015; 9:4
[5] McFarlane HG, Kusek GK, Yang M, Phoenix JL, Bolivar VJ, Crawley JN. Autism–like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice. Genes Brain Behav. 2008;7(2):152–63. Epub 2007 Jun 7.
[6] Scattoni ML, Ricceri L, Crawley JN. Unusual repertoire of vocalizations in adult BTBR T+tf/J mice during three types of social encounters. Genes Brain Behav 2011; 10:44–56.
[7] Kim S, Kim H, Yim YS, Ha S, Atarashi K, Tan TG, Longman RS, Honda K, Littman DR,, Choi GB, Huh JR. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature 2017;549: 528–532.
[8] Yim YS, Park A, Berrios J, Lafourcade M, Pascual LM, Soares N, Kim JY, Kim S, Kim H, WSaisman A, Littman DR, Wickersham IR, Harnett MT, Huh JR, Choi GB. Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature 2017;549: 482–487.
[9] Irie F, Badie–Mahdavi H, Yamaguchi Y. Autism–like socio–communicative deficits and stereotypies in mice lacking heparan sulfate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 27; 109(13): 5052–5056.
[10] Dwyer CA, Esko JD. Glycan susceptibility factors in autism spectrum disorders. Mol Aspects Med. 2016;51:104–14.
[11] Frantz C, Stewart KM, Weaver VM The extracellular matrix at a glance. J Cell Sci 2010 123: 4195–4200.
[12] Mercier F. Fractones: extracellular matrix niche controlling stem cell fate and growth factor activity in the brain in health and disease. Cell. Mol. Life Sci. 2016; 73:4661–4674.
[13] Inatani M, Irie F, Plump AS, Tessier–Lavigne M, Yamaguchi Y. Mammalian brain morphogenesis and midline axon guidance require heparan sulfate. Science. 2003;302(5647):1044–6.
[14] Mercier F1 Kwon YC, Douet V. Hippocampus/amygdala alterations, loss of heparan sulfates, fractones and ventricle wall reduction in adult BTBR T+ tf/J mice, animal model for autism. Neurosci Lett. 2012;506(2):208–13.
[15] Deoni SC, Zinkstok JR, Daly E, Ecker C; MRC AIMS Consortium, Williams SC, Murphy DG. White–matter relaxation time and myelin water fraction differences in young adults with autism. Psychol Med. 2015 Mar;45(4):795–805.
[16] Lau YC, Hinkley LB, Bukshpun P, Strominger ZA, Wakahiro ML, Baron–Cohen S, Allison C, Auyeung B, Jeremy RJ, Nagarajan SS, Sherr EH, Marco EJ. Autism traits in individuals with agenesis of the corpus callosum. J Autism Dev Disord. 2013 May;43(5):1106–18.
[17] Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013;155(7):1451–63.
[18] Golubeva AV, Joyce SA, Moloney G, Burokas A, Sherwin E, Arboleya S, Flynn I, Khochanskiy D, Moya–Pérez A, Peterson V, Rea K, Murphy K, Makarova O, Buravkov S, Hyland NP, Stanton C, Clarke G, Gahan CGM, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota–related Changes in Bile Acid & Tryptophan Metabolism are Associated with Gastrointestinal Dysfunction in a Mouse Model of Autism. EBioMedicine.2017;;24:166–178.
[19] Samsel A, Seneff S. Glyphosate’s Suppression of Cytochrome P450 Enzymes and Amino Acid Biosynthesis by the Gut Microbiome: Pathways to Modern Diseases. Entropy 2013; 15: 1416–1463.
[20] Hietanen E, Linnainmaa K, Vainio H. Effects of phenoxyherbicides and glyphosate on the hepatic and intestinal biotransformation activities in the rat. Acta. Pharmacol. Toxicol. 1983; 53: 103–112.
[21] Shehata AA, Schrödl W, Aldin AA, Hafez HM, Krüger M. The Effect of Glyphosate on Potential Pathogens and Beneficial Members of Poultry Microbiota in Vitro. Current Microbiology 2013; 66: 350–358.
[22] Ssmsel A, Seneff S. Glyphosate pathways to modern diseases V: Amino acid analogue of glycine in diverse proteins. Journal of Biological Physics and Chemistry 2016;16: 9–46.
[23] Qingli Li,1,2 Mark J Lambrechts,1 Qiuyang Zhang,1 Sen Liu,1 Dongxia Ge,1 Rutie Yin,2 Mingrong Xi,2 and Zongbing You1 Glyphosate and AMPA inhibit cancer cell growth through inhibiting intracellular glycine synthesis. Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 635–643.
[24] Fukuda S, Toh H, Hase K, Oshima K, Nakanishi Y, Yoshimura K, Tobe T, Clarke JM, Topping DL, Suzuki T, Taylor TD, Itoh K, Kikuchi J, Morita H, Hattori M, Ohno H. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011;469(7331):543–7. [25] Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism–comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011 Mar 16;11:22.
[26] AitBaliY,Ba–MhamedS,BennisM.Behavioralandimmunohistochemicalstudyofthe effects of subchronic and chronic exposure to glyphosate in mice. Front. Behav Neurosci 2017; 11: 146.
[27] Devnani PA, Hegde AU. Autism and sleep disorders. J Pediatr Neurosci. 2015 Oct–Dec; 10(4): 304–307.
[28] Seneff S, Lauritzen A, Davidson R, Lentz–Marino L. Is Encephalopathy a Mechanism to Renew Sulfate in Autism? Entropy 2013; 15: 372–406.
[29] Gildea JJ, Roberts DA, Bush Z. Protective Effects of Lignite Extract Supplement on Intestinal Barrier Function in Glyphosate–Mediated Tight Junction Injury. Journal of Clinical Nutrition and Dietetics 2017;3(1):1.
[30] Wang CL, Zhang L, Zhou Y, Zhou J, Yang XJ, Duan SM, Xiong ZQ, Ding YQ. Activity–dependent development of callosal projections in the somatosensory cortex. J Neurosci. 2007;27(42):11334–42.
[31] Shaw W. Elevated Urinary Glyphosate and Clostridia Metabolites With Altered Dopamine Metabolism in Triplets With Autistic Spectrum Disorder or Suspected Seizure Disorder: A Case Study. Integrative Medicine 2017;16(1): 50–57.
[32] Luna RA, Oezguen N, Balderas M, Venkatachalam A, Runge JK et al. Distinct Microbiome–Neuroimmune Signatures Correlate With Functional Abdominal Pain in Children With Autism Spectrum Disorder. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017;3(2):218–230.
Šta možemo naučiti iz modela miševa autizma Stephanie Seneff je licenciran pod a Creative Commons Attribution 3.0 United States License.