Skriven u blago nagnutoj dolini južnog Balija nalazi se poznati hramski kompleks Tirtha Empul, koji nalikuje blistavom dragulju smještenom u raskošnom okruženju blistavih rižinih polja, brežuljaka, terasa i mreškastih kokosovih palmi.Ovo fantastično ostrvo Bali, dom bogova, demona i kraljevskih plesača, nalazi se unutar indonežanskog arhipelaga, istočno od većeg ostrva Java.
Ipak, Bali nije poput ostalih ostrva u grupi, jer je krajolik gotovo pretjerane svježine i zelenila, dok rižina polja pokazuju upečatljive kontraste žute i zelene (posebno kada žito sazrije ili se sadi sadnice);Kombinovani efekat fantastičnih oblika ovih polja i nepravilnih površina tla je najatraktivniji barokni obrazac, često raskošnog izgleda.
Zahvaljujući bogatstvu tla i njegovom dobrom navodnjavanju, raskoš palminih vrhova je uočljiva, čak i preuveličana; zasjenjuje sela i uličice, dajući ostrvu poseban šarm. Sliku upotpunjuju proporcionalni oblici Balinežana: mišićava figura muškarca, koji, obučen samo u lopaticu, radi na poljima, upečatljivim klasičnim stavovima pod užarenim zracima tropskog sunca; ili balijska žena, često tako graciozna, hoda tipičnim uravnoteženim pokretima. Ovi ljudi su znali kako odabrati boje koje tako odgovaraju okolnom drveću i šikari: hrabre direktne boje u kojima ukrašavaju svoje bogove i plesače i koje su im zaradile svjetsku slavu.
U blizini zaseoka Tampaksiring nalazi se dolina sa kompleksom hramova Tirtha Empul (što znači ‘Sveti potok’): originalni hram sa brojnim visokim, bogato ukrašenim vratima, pored muških i ženskih kupatila. Malo dalje, nekadašnje kneževske kupke, koje danas služe samo kao bazen za turiste. U središtu grupe zgrada je ogromno drvo banjana, čije se korijenje zapliće u zemlju, a lišće formira ogromnu krošnju koja se proteže iznad cjeline.
Strma kamena staza vodi uz brdo od dvorišta hrama i izlazi ravno ispred passangrahana (pansiona) koji se nalazi iznad. Ovo je jednostavna struktura u kojoj se nekada mogao naći i smještaj i dobra indonežanska hrana. Turisti su često posjećivali to mjesto i sjedili na dvije velike terase ispred gostionice, s pogledom na dolinu, diveći se pogledu sa hramskih zgrada ispod. Sada hotela više nema: razbijen je 1956. kako bi se napravio palata za goste države, po komandi predsjednika.
Poslije rata sam redovno provodio četiri-pet mjeseci godišnje u ovoj gostionici, da bih tamo mogao slikati i skicirati mnoge atraktivne modele. Tamošnji hramovi čine centar balijskog religijskog života, mjesto hodočašća; i mnogo puta godišnje tamo se može sudjelovati u velikim ceremonijama, duhovnim disciplinama i vjerskim procesijama. U takvim prilikama, užurbanost hodočasnika oko hrama ispod, a procesije u boji u pozadini pružaju živopisnu sliku. Vazduh tada zavibrira uz zveket činela; i gamelanski orkestri, njihovi instrumenti koji se nose ovamo na dugim motkama, sviraju onu karakterističnu, mahnitu i očaravajuću balijsku muziku.
Balinežanska religija je hinduističkog porijekla, njen ritual je i obožavanje i egzorcizam.Čini se da su ceremonije, redovne proslave bizarnih obreda, na licu mjesta dodijelile tajanstveni duh posvećenja.Ipak, s vremena na vrijeme se osjeća prilično ugnjetavanje, vanzemaljski element koji dominira ovim drevnim mjestom oko bezbrojnih oltara.Čim je hram bio prazan i napušten, posebno u sumrak, činilo se da su likovi na vratima hrama oživjeli i lako se moglo zamisliti prisustvo duhova u blizini.Utisak je možda i bio istinit, zahvaljujući magijskom uticaju komplikovanih obreda (koje je malo ko mogao da kontroliše) koji su se ovde vekovima odvijali u prethodnim vremenima.
Naravno, bilo je bezbroj sveštenika u blizini, iako su se pojavljivali samo kada je bilo potrebno da služe na ceremonijama, sveštenici i Šive i Bude. Međutim, svakodnevna briga o hramu ostavljena je u rukama takozvanog pemangkua (nadglednika). Bio sam dobar prijatelj pemangkua iz Tirtha Empula, koji je lutao dole, obučen u belo, sa maramicom iste boje.
Kada sam završio dnevni posao i popio popodnevni čaj, često sam silazio i razgovarao s njim, pitajući se o značenju mnogih ceremonija, a posebno sam se zanimao za tehnike inkantacije njegove vjere.Možda je moje interesovanje otišlo previše duboko, jer su me, bez obzira na uzrok, u jednom trenutku počele mučiti opresivne i ponavljajuće halucinacije.Budili su me svake noći u 1 ujutro i bukvalno su me posjećivale horde demona čudnog aspekta, koji su nailazili na mene kroz zidove sobe i navalili na mene kao da će me smrviti.To nije bio san: jasno sam vidio njihove figure, oko tri stope visoke, uglavnom nalik životinjskim oblicima, sa strašnim glavama, sve ujednačene sive boje.
Nije bilo nikakve sličnosti sa srednjovjekovnim prikazom Sotone kao ljudske figure s rascjepljenim kopitima. Bili su potpuno životinjski i skakali su na zadnjim nogama; na vrhu nacerenih glava, imale su neku vrstu rasta nalik na rogove, ponekad prilično privlačne. Znao sam da sam protiv elementala i da sam ih na neki način prizvao. Iako sam sumnjao da su povezani sa hramom ispod, nisam mogao biti siguran. Predstava je iznova i iznova igrana pred mojim očima uzastopnih noći i počela je da mi uznemirava živce, što je samo pogoršavalo situaciju.
Poslao sam po savet svešteniku susednog sela, a moj prijatelj pemangku je usledio sa prinosima cveća i tamjana da u moje ime izvede ceremoniju egzorcizma, da se reši ovih sivih đavola koji su mi pokvarili san lepote. Međutim, na moje zaprepaštenje, činilo se da su mirisi tamjana i cvijeća koji su ispunjavali moju spavaću sobu izazvali veću aktivnost, horde sivih elementala nastavile su napredovati, moj san se smanjio, a uporne noćne posjete postale su opsesija.
Počeo sam da se plašim prizora ceremonijalnog hokus-pokusa, mirisa balijskog cveća, i konačno sam odlučio da, pošto ne mogu da oteram ove đavole, moj spas leži u izlasku sa Balija i povratku na Javu. Zaključio sam da sam, kao preosetljiv slikar, radeći u ovoj sredini, nekako privremeno izgubio otpor prema ovim nižim silama, i da moja posledica nije bila bez opasnosti. Intuitivno sam poslao unutrašnji poziv za duhovne pomagače, devama, Bogu; Molio sam se za oslobođenje od ovog gubitka ravnoteže, plašio sam se vlastitog stanja!
Pasanggrahan je bio prazan i pust, a ja sam već nedeljama bio jedini gost. Ova usamljenost nije pomogla da se moje stanje popravi. Svakog dana mjesto je bilo puno turista, ali niko od njih nije bio sklon da prenoći u staroj kolibi. Pišem o 1950. godini… Prije nego što krenem dalje, moram se vratiti nekoliko godina unazad kako bih čitaocu dao neku predstavu o svom ekološkom porijeklu, posebno u pogledu duhovnih pitanja.
Rođen sam na sjeveru Holandije 1910. godine, kao sin roditelja Frizijanaca, koji su se, porijeklom protestanti, između 1915. i 1920. godine zainteresovali za teozofiju, a kasnije sam se pridružio Teozofskom društvu Annie Besant (fotografija) i Charles Leadbeater.
Početkom dvadesetih godina moje duhovne oči su se otvorile u ovom harmonično razvijajućem miljeu, jer je tih dana pokret bio košnica aktivnosti i rasta: propovijedao se i željno iščekivao dolazak Učitelja svijeta, uspostavljali su se novi Redovi na svim stranama..Svi su tvrdili da su imali posebnu ulogu pomažući ovom Učitelju da izvrši svoju misiju, i pomažući u realizaciji Božanskog plana!
Većina sljedbenika željela je istovremeno pripadati svim ovim društvima, a njihova impulzivna odanost bila je položena na mnoge oltare. U Holandiji smo posebno imali godišnji Star-kamp Omen, gde su se okupljali članovi Reda Zvezde, hiljade ljudi koji su se okupljali oko mladog, vitkog i delikatnog Indijca, Jiddu Krishnamurtija; od njega se očekivalo da procvjeta u iščekivanog Učitelja svijeta ili da se barem koristi kao Hristovo vozilo za novu Božansku Dispenzaciju čovječanstvu. U Društvu je duša koja se spremala inkarnirati bila poznata kao Majstor Maitreja. Imao sam veze sa većinom ovih pokreta i učestvovao sam svake godine u Star-Campu u Omenu.
Oko 1929. godine, međutim, nekontrolisanu maštu previše revnih čekalo je gorko razočaranje. Glas Učitelja svijeta progovorio je preko Krišnamurtija (fotografija), ali uopće nije rekao ovim ljudima ono što su se nadali da će čuti: prije je došla stroga stvarnost Istine! Sjećam se da je Krishnaji, kako smo ga nekada zvali, jednom viknuo okupljenima: “Da li stvarno mislite da biste ovog Učitelja svijeta, ovog Učitelja, mogli ugurati u svoje ograničene i uske nacrte?” Govorio je kako je osjećao i nije se činilo da namjerava služiti kao oruđe onih koji su svoje planove za njega napravili mnogo unaprijed.
Krishnamurti u kampu Star, Ommen
U Star-Campu iz 1929. rekao je hiljadama da bi radije imao jednog slušaoca koji bi ga razumio nego hiljade koji su izgledali nesposobni ili nespremni da prime suštinu njegove poruke; nije želeo učenike, raspuštao je Red Zvezde i nije zahtevao saradnju sa drugim pokretima kao što su Slobodna katolička crkva ili Teozofsko društvo.
Hiljade su uronjene u sumnju, u očaj. Kako bi takav mogao biti Učitelj svijeta? Govorio je o sasvim drugim stvarima osim o slatkim, pripremljenim i ukusnim teozofskim “Istinama” kojima su ih tako dugo hranili. On ih je zbunio, natjerao ih da misle svojom glavom! Neuznemiren, Krishnamurti je nastavio da izlaže svoje gledište, odlučno odbacujući sve predubeđenja, sisteme i oltare koje su oni izgradili u njegovo ime.
Govorio je snažno i lepo, govoreći stvari koje ovi ljudi nikada ranije nisu čuli, pokazujući sasvim drugačiju koncepciju života od onoga na šta su bili navikli. Ono što je rekao bilo je tako osnovno i prikladno, tako lijepo izraženo, a uz to od tolikog značaja za sve nas; a ipak je malo tko mogao primiti ove riječi u njihovoj svježoj, zdravoj i sasvim novoj perspektivi. Odbacio je svu komplikovanu terminologiju Teozofskog društva i govorio običnim svakodnevnim rečima, jednostavno, ali sa jasnoćom i značenjem. Takav je bio Krišnamurti: i otišao je da prenosi svoju poruku po glavnim gradovima svijeta.
Sva žurba i užurbanost “duhovnog” hokus-pokusa odjednom je izbačena iz naših okupljanja. Neki su se radije pridržavali svojih dragih rituala i odrekli se Krišnamurtija, dok su drugi godinama radili na pokušaju sinteze.
Jasno sam vidio da je upravo to nemoguće, jer bi svaki kompromis bio licemjerje, laž.Krišnamurti me je postavio na moja duhovna stopala i šok je na kraju imao otrežnjujući efekat.Odbacivši kompromis kao uzaludan, napustio sam Pokret i odlučio da se više nikada ne pridružim drugom.Važno je bilo razviti samopouzdanje, hodati naprijed na vlastitim nogama i ostaviti sve ove duhovne štake iza sebe.S takvim stavom sam otišao iz Holandije u Indoneziju 1935. godine.
Sada sam svoju pažnju počeo usmjeravati na ‘življenje’, na budućnost, nakon godina koncentracije na “duhovne” interese. Slikarstvo mi je bilo najdraže i imao sam priliku da se zaposlim kao komercijalni umjetnik, u tom sretnom, sunčanom svijetu predratne kolonijalne Jave. Ipak, nakon duhovnog razočarenja iz 1930. uslijedilo je paralelno materijalno razočaranje kada je sav ovaj komfor nestao sa Svjetskim ratom 1940. Zatekao sam se kako sjedim u logoru za interniranje, lišen svih svojih ovozemaljskih dobara.
Tokom ovog perioda nastavio sam da čitam mnoge knjige o duhovnim temama, a moje interesovanje je još uvek bilo živo kada sam se našao na Baliju 1950. godine. Sada se vraćam na okolnosti u kojima sam se tada našao u pansionu Tampaksiring, kada sam, baš kad sam se spremao za polazak, došao posetilac da ostane tamo. Ponašao se vrlo stidljivo, ili nije uputio pozdrav, ili je bio samo površno, i satima sedeo na verandi, držeći šolju čaja, i nemo zureći u pejzaž. Ovo mi se činilo gotovo ličnom uvredom, budući da sam zbog dugog izolovanog boravka ovdje smatrao gostionicu praktično svojim vlasništvom! Ovaj čovjek je šetao po mojoj ‘kući’ i zurio kroz mene kao da nisam ništa od zraka! Nije bio tip koji je uobičajeno primećen u Indoneziji: ten mu je bio bled, figura mršava, a odeća mu je bila neujednačena.
Nisam odustajao od pokušaja da komuniciram sa ovim čudnim posetiocem, i seo sam pored njega na verandu, sa izvesnim poteškoćama dajući niz zapažanja na koje je odgovoreno veoma udaljeno. Imao sam snažan utisak da je ovaj gost došao na Bali iz neke posebne svrhe, i moram priznati da sam bio veoma radoznao da saznam više. Na kraju smo uspeli da održimo formalni razgovor iz kojeg je postalo jasno da novajlija ne prima “indiskretna” pitanja. Ipak, osjećao sam da će biti pogodniji trenutak za razgovor ili za večerom, ili kada se poslije toga nađemo sami u usamljenoj dnevnoj sobi. Činilo mi se da ovaj čovjek teško može dugo zadržati tu samodovoljnu rezervu koja je odbijala sve pokušaje proboja.
Razgovor je zapravo tekao nešto spontanije u vrijeme večere. Stekao sam utisak da je moj saputnik osoba koja tačno zna šta želi. Moj vlastiti agresivni stav i njegov vrlo pozitivan i samozatajni način kasnije su mi postali razumljiviji. Drugi koji su ga upoznali komentirali su slične prve utiske. Nekoliko sati kasnije, nakon večere, prepoznao sam njegov gotovo neiscrpni intelekt i primijetio njegove prikladne, sažete zaključke.
Ovaj posjetilac pasanggrahana bio je Husein Rofé. Obavijestio me je da je nedavno stigao pravo iz Maroka, te da se, između ostalog, bavi pisanjem za islamske časopise. Njegov prikaz je bio pomalo lakonski, jer se činilo da ni sam nije tačno znao zašto se zatekao na Baliju; očigledno, pre nego što je preuzeo novu poziciju nastavnika u indonežanskoj vladi, želeo je da napravi kratku turneju po zanimljivim mestima. Stoga mu je savjetovano da pogleda u Tampaksiring.
Iako sam kroz svoje iskustvo duhovnih stvari počeo da osjećam obrazac u naizgled nasumičnim i nepovezanim životnim iskustvima, nisam imao pojma da će upravo ovaj čovjek koji je sada stigao ovdje kasnije proširiti moje percepcije do te mjere da ne bih trebao tada vjerovali da je moguće.
Što se tiče njegovih utisaka o Baliju, oni nisu bili previše povoljni u odnosu na duhovni život, te je iznio svoje mišljenje da su ostrvo i duhovni vrtlog oko njega duboko zasićeni crnim vještinama, te da bi dug boravak na tom području mogao biti štetno za finija osećanja duhovnih osetljivih osoba. Ovo zapažanje me je veoma začudilo, tim više što to nisam ni očekivao: svi koji su dolazili ovamo su ili odbacili Bali, iz materijalističke nepropustljivosti, ili su potpuno pali pod čaroliju snažnih novih utisaka koji su ovde ponuđeni. Rofe’ je sugerirao potpuno novi pogled!
Njegova posjeta (prema mojim saznanjima, prva i posljednja koju je ikada bio) dogodila se u avgustu 1950. Nakon večere, nastavili smo živahnu diskusiju u velikoj dnevnoj sobi do daleko iza ponoći. Husein se postepeno odmrzavao kako su se moja duhovna interesovanja progresivno otkrivala: malo je pokušavao da sakrije ono što je i sam zaista mislio. Želeo sam da saznam više o njegovim prigovorima na takozvane štetne uticaje u lokalnoj atmosferi, a naš razgovor se okrenuo ka teozofiji, antropozofiji, četvrtoj dimenziji i ostalima izvan nje… Jednom sam posle nekoliko godina počeo da stičem poverenje u njega. satima uzbuđenog slušanja njegovih izuzetno zanimljivih pogleda i često čudnih ideja, pričao sam mu o svojim čudnim noćnim posjetama i poteškoćama da se noću dobro odmorim. Ovi elementali se nisu pojavili do 1 ujutro, kada sam još sjedio i ćaskao s njim.
Odlučno je objasnio ono što sam počeo sumnjati: da se kao rezultat mog previše dubokog i stalnog zanimanja za balijske obrede otvorio otvor u mom astralnom oklopu ili duhovnom tijelu, da sam privremeno nezaštićen od takvih utjecaja, koji upravo u ovomnabijena balijska atmosfera mogla bi imati najneugodnije posljedice.
Husein je ostao u pasanggrahanu desetak dana. Nakon što sam mu opisao svoje noćne nevolje, rekao je da, sve dok ostane u zgradi, više neće biti manifestacija i da ću moći mirno da odem i spavam; nije bilo potrebe za daljom brigom. U stvari, spavao sam kao krov te noći, a halucinacije, elementali, đavoli, astralna bića, misaone forme, ili kako god da ih neko nazove, nestali su kao magijom i nikada se više nisu vratili u svoj život!
Sjećam se kako je Husein upravo u to vrijeme primijetio kako se u našim životima mogu pojaviti situacije zbog kojih više nismo sami gospodari, pa smo primorani tražiti pomoć drugih. Rekao je da je i glupo i opasno pokušavati sam da se nosi sa takvim poteškoćama, što je bio moral koji sam mogao da izvučem iz tog iskustva. U svojoj izolovanoj potrazi za nezavisnošću, otišao sam predaleko. Tada sam stekao snažan utisak da Husein nije iznenada došao cijelim ovim putem u Indoneziju uzalud: čak se činilo da je kao odgovor na moju molitvu poslan duhovnim pomagačima, devama; da me izvuče iz jame u koju sam sebi dozvolio da upadnem. Ove misli su me jako uticale i nisam mogao da ućutkam takve ideje, iako mi se jedva činilo da sam vredan toliko truda Viših sfera!
Sljedećeg jutra zatekao sam Huseina kako stoji na glavi u dnevnoj sobi.Vježbe joge bile su bitna karakteristika njegove svakodnevne rutine, ali kako to tada nisam znao, iznenađeno sam zurio.Rano jutro bilo je svježe, srebrnastu rosu u dolini probijali su snopovi sunčeve svjetlosti.Na verandama pored klisure još je bilo prilično prohladno.Dugo sam zurio dole u slikoviti pejzaž u ranom zoru.Zatim je sunce postepeno zagrijalo prostoriju u kojoj je Husein bio zauzet vježbanjem, a sluga je došao da me pozove na slatku, vruću, crnu kafu koja me tamo čeka.Jadni momak se poprilično uplašio kada je ušao u prostoriju, kada je vidio Huseina svezanog u čvorove kako izvodi svoje vježbe na tepihu.
Ovo je bio početak trajnog prijateljstva između Huseina i mene: sjedili bismo i ćaskali zajedno, ili lutali divnim okruženjem.Postepeno sam saznao više o Huseinovom životu i njegovim planovima za budućnost.Bio je simpatičan prema zahtjevu za neovisnošću naroda porobljenih kolonijalizmom, pa je bio nestrpljiv da upozna Indonežane i njihov autentičan način života.Stoga je smatrao da je najbolje da prihvati mesto učitelja u centralnoj javanskoj prestonici sultanata Đogjakarta.Nakon deset dana poticajnih razgovora i novih pogleda na duhovne probleme, morao sam se oprostiti od njega i ostati sam u tom pasanggrahanu.Ali ubrzo potom i ja sam se spakovao i otišao u glavni grad.
Husein Rofé
U Djakarti sam redovno dobijao vesti od Huseina i on je ubrzo počeo da me pita da li sam ikada obraćao pažnju na duhovne struje među stanovnicima srednje Jave.Određene primjedbe koje je čuo jako su ga zaintrigirale, a ispričale su mu i neke neobične priče.Napisao je da želi sam istražiti ove izvještaje.Nisam imao visoko mišljenje o ovim pokretima i malo sam razmišljao o Huseinovom entuzijazmu za indonežanske duhovne škole.Iako sam i ja čuo za postojanje drevnih mističnih disciplina na centralnoj Javi, činilo se da su one prilično neprikladne za savremene potrebe, a upotreba starog javanskog simbolizma za zapadnjake je bila besmislena.
Nakon nekoliko mjeseci, Husein je ponovo došao u Djakartu, i dalje smo razgovarali u mojoj kući.Ovoga puta imao je dosta toga da ispriča, i izjavio je da je uspostavio direktan kontakt sa najznačajnijim i najzadovoljnijim duhovnim pokretom u provinciji.Sa svojim tipičnim uvjerljivim moćima, počeo je da pripovijeda, govoreći ‘slušaj’, ali pošto mu se činilo da ne posvećujem punu pažnju, ponovio je: “Slušaj Auke, ovo je vrlo izvanredno!”Pa sam seo da slušam, i… da gledam.Husein je počeo da radi nešto dok je sjedio na mojoj sofi) kao što nikada ranije nisam vidio.Zatvarajući oči, ljuljao se amo-tamo, tresao ramenima i počeo da proizvodi zvukove koji su izgledali kao mješavina islamskih pjevanja i melodija sinagoge!Huseina je prilično uznemiravao moj nedostatak entuzijazma, moje odbijanje da ovo prihvatim kao racionalno značajan nastup.
Pitao me je kako je to uticalo na mene, a ja sam odgovorio: “Ponašaš se prilično ludo, praviš strašnu galamu”. Nisam mogao ništa napraviti od ovog nastupa! Kako sam mogao dati mišljenje o tome? „Pa“, rekao je Husein, „ovo je primer vežbi novog pokreta koje sam upoznao u Đogjakarti. Fantastičan je: bolesni se leče, zdravi postaju još spremniji, umetnici postaju inspirisani, a intuicija se izoštrava ove neobične prakse!”
Bio sam na rukama i odgovorio: “Huseine, ili si lud, ili si na dobrom putu ka tome”. „Ne“, nastavio je, kao da moje reči na njega nisu ostavile nikakav utisak, „sami ćete otkriti koliko je ovo divno. Naučio sam to od jednog od velikih ljudi koje sam upoznao u Đogji, a uskoro ćete videti za sebe, pošto ćeš poći sa mnom kad se vratim tamo.
“Apsolutno ludo!”, rekao sam. Ipak, znao sam da je Husein daleko od ludila, i kada me je ostavio da se vratim u svoj hotel, nisam mogao prestati razmišljati o ovom čudnom nastupu, iako sam sebi ponavljao da sam svjedočio nečemu veoma ludom!
Da biste razumeli zvezde, morate razumeti pritisak. Od rođenja do smrti, unutrašnji pritisak zvezde stvoren sopstvenom težinom je najdominantniji faktor u životu zvezde.
Pretpostavimo da uzmete hrpu pijeska i dodate joj još pijeska. Gomila će postati veća. Moglo bi se zamisliti da to važi i za planete ili zvijezde, i jeste – ali samo do određene točke. Stvar je u tome što ono što nazivamo “čvrsta materija” nije ništa slično u mikroskopskim razmerama. Materija se sastoji od sićušnih atoma. Ako biste mogli proširiti jezgro atoma do veličine mramora, onda bi težilo tri milijarde tona, a sljedeće najbliže jezgro bilo bi udaljeno dvije milje. Između jezgara postoje samo lagani elektronski “oblaci”. (Pogledajte Tabela 1 za više informacija o oblacima vjerovatnoće elektrona.)
Milijardu tona, pola inča mramora razbacanih miljama jedan od drugog jednako je puno praznog prostora, a ne čvrste materije.Faktor koji čini materiju “čvrstom” je elektromagnetna sila koja djeluje između atoma.Ova sila, plus pravila kvantne mehanike, zaključavaju atome u aranžmane koje mi ljudi rado nazivamo “čvrstim”, uglavnom zato što se mogu oduprijeti svakoj kompresijskoj sili koju naša tehnologija može donijeti.Ali, nisu.Ništa nije čvrsto ako na to izvršite dovoljan pritisak.Ideja da veća masa mora biti jednaka većoj zapremini istinita je samo za “male” objekte poput planete Zemlje, čija težina nije dovoljna da previše komprimuje njihova jezgra.(Međutim, čak i za manje planete kao što su Mars ili Zemlja, centralni pritisci su i dalje ogromni. Zemlja ima zapreminu oko 20% manju nego što bi se moglo očekivati, na osnovu njene hemije, jer je njena težina komprimovala centralno gvožđejezgro do otprilike dvostruke gustine željeza na površini.)
Kako planete postaju sve masivnije, sklonost gravitacijskoj kompresiji raste sve dok na kraju, s masom koja je otprilike 1,7 puta veća od Jupitera1 (540 Zemljinih masa), ne dođe do kritične tačke u kojoj planeta prestaje da raste! Iznad ove kritične tačke2, dodavanje veće mase planeti zapravo je čini manjom jer je kompresija koju stvara dodatna masa veća od zapremine dodatne mase. (Tabela 2 ima više detalja.)
Budući da supermasivne planete kombinuju smanjenje radijusa sa povećanjem mase, njihova gustina (masa podeljena zapreminom) je stratosferska, mnogo puta veća od olova. Centralne temperature i pritisci supermasivnih planeta su toliko ogromni da se atomi ne mogu vezati jedni za druge, tj. stijene i led i druga jedinjenja ne mogu postojati. Sve što možete imati su pojedinačni atomi koji lebde. Stoga je tačnije misliti o super-planetama kao o izuzetno jako komprimiranim kuglicama plina, a ne kao o tečnom ili čvrstom jezgru sa atmosferom omotanom oko njega. Pritisak u jezgru takođe ograničava koliko planeta može biti masivna: veoma gusta, plavkasta planeta ilustrovana na Tabeli 2 ima masu tačno na ivici gde možete stisnuti loptu hladnog gasa i još uvek očekivati da će se ponašati kao lopta hladnog gasa. Gornji lijevi dio ploče ilustruje čudesan rezultat ako se pomaknete dalje od ovoga, na oko 75 Jupitera (24 000 Zemljinih masa): fuzija vodika se zapali i “planeta” počinje da sija! Postala je patuljasta zvijezda.
Razgovarat ćemo o tome šta je fuzija vodika i kako ona stvara velike količine nuklearne energije, nešto kasnije. Ovdje je važna stvar da stvaranje topline duboko unutar planete/zvijezde je radikalno transformiše. Inertne super-planete se samo skupljaju dok se gomilate više mase, ali toplina u zvijezdi dramatično podiže pritisak njenih plinova i zaustavlja svaku daljnju kontrakciju. Zaista, ogromna izlazna energija većih zvijezda kao što je naše Sunce uzrokuje da one nabubre u ogromne (iako lagane i pahuljaste) lopte koje su daleko impozantne od bilo koje planete. (Pogledajte Tabelu 3 za više informacija o Suncu.)
Međutim, Sunce i druge zvijezde mogu održati svoj volumen samo dok imaju izvor topline za stvaranje plina pod visokim pritiskom, a nijedan izvor topline ne može trajati vječno.Pošto je gravitaciona kompresija ono što nas trenutno zanima, odbacimo stvaranje toplote kao samo privremenu prepreku i nastavimo dalje.Pretpostavimo da imamo planetu/zvijezdu od 75 MJ koja ne može proizvesti toplinu.Šta se dešava u tom slučaju, kada dodamo još mase?
Naravno, nastavlja da se smanjuje.Da skratimo priču, masivni objekti (bez izvora toplote) nikada ne prestaju da se skupljaju kako postaju sve masivniji.Ali, kako se kreću u carstvo od oko 100 Jupiterovih masa, oni mijenjaju način na koji se smanjuju.
Kako se atomi u zvijezdi sve više stisnu jedan uz drugog, na kraju dođu do tačke u kojoj se elektronski oblaci iz susjednih jezgara počinju preklapati. Ovo uzrokuje da se fizika zvijezde naglo okrene u vrlo čudnu teritoriju, jer to znači da kvantna mehanika sada daje rezultate, a ne klasična fizika. Činjenica da su elektroni zaista oblaci, a ne čvrsti objekti (vidi Tablicu 1) mogla bi vas navesti da vjerujete da bi bilo lako stisnuti elektrone zajedno – i pogriješili biste. Elektroni su kvantno mehanički oblaci, a ne oblaci zraka, i kako se to događa, kvantna mehanika ozbiljno ne odobrava preklapanje elektronskih oblaka. (Ovo neodobravanje je tehnički poznato kao Paulijev princip isključenja, nakon fizičara Wolfganga Paulija.) Nije lako sažeti raspravu o kvantnoj mehaničkoj teoriji u nekoliko paragrafa, ali na sreću, trebamo pokriti samo nekoliko ključnih tačaka.
Sve što trebate znati o kvantnoj mehanici zvijezda
Atomi se sastoje od protona, neutrona i elektrona. Protoni i neutroni
Oznaka 1018 samo znači da imate jedan iza kojeg slijedi 18 nula. Slično, 10–18 znači da imate nulu, decimalni zarez, zatim 17 nula i jedan.
formiraju jezgra atoma i vrlo su gusti, a imaju nevjerovatnu težinu od 10 18 kg/m3. (Kada bi cijela Zemlja bila komprimirana do gustoće protona/neutrona, imala bi samo oko 700 stopa u prečniku.) Atomska jezgra se tako ponašaju kao vrlo male, ali vrlo teške čestice. Elektroni su drugačiji kotlić ribe. Daleko manje gustoće od protona ili neutrona (faktorom od 1013), popularni pisci obično kažu da elektroni kruže oko atomskih jezgara, iako je većina nas u zajednici fizike odbacila pojam elektrona točkaste čestice još 1927. Kao što je objašnjeno u Tabeli 1, elektroni nisu čestice kao takve. Oni su složeniji entiteti koji se ponašaju kao valovi većinu vremena, ali nose diskretnu masu i zamah kao da su čestice.
Sada se kvantna mehanika naziva kvantna mehanika jer su elementarne čestice poput elektrona obično ograničene da zauzimaju stanja energije i momenta (ili energetske nivoe, ako hoćete) koji postoje samo pri određenim kvantiziranim vrijednostima. Samo elementarne čestice koje se slobodno kreću u prostoru, u interakciji ni sa čim, mogu preuzeti bilo koju energiju na isti način na koji automobil na autoputu može postići bilo koju brzinu. Za elektron unutar atoma, moguća energetska stanja koja može zauzeti su analogna postavljanju sanduka na stepeništu. (Pogledajte Sliku 1 desno.) Sanduk može biti na jednoj ili sledećoj stepenici, ali ne može da stoji nigde između. Poput sanduka, elektron može spontano da se odbije “niže” od stepenica u stanje niže energije, ali se nikada ne može pomaknuti “gore” stepenicama bez ulaza energije izvana. Međutim, za razliku od sanduka, elektron će se uvijek prije ili kasnije kretati prema dolje, sa ili bez vanjske pomoći. I vrlo za razliku od sanduka, nemoguće je predvidjeti kada bi elektron to mogao učiniti: sve što možete učiniti je odrediti vjerovatnoću koliko dugo može trajati. (Ako želite da dovedete analogiju sa sandukom/stepenicama do krajnosti, onda možete zamisliti sanduk sa uznemirenim zecem zaključanim unutra. Znate da će sanduk koji se klati na kraju pasti niz stepenice, ali ne znate kada.)
Drugi način na koji se elektron razlikuje od sanduka je to što se dva sanduka rado postavljaju na istu stepenicu, ali dva elektrona nisu. Jednostavno rečeno, dva elektrona nikada ne mogu zauzeti isto kvantno stanje. Oni mogu i često zauzimaju isti prostor, ali to je drugačije. (Zamislite dva oblaka dima iz različitih cigara, koji se mešaju u vazduhu. Na to mislim kada kažem da dva elektrona mogu da „zauzmu“ isti prostor. Oba mogu imati izvesnu verovatnoću da budu u istoj tački.) Koji elektroni možda ne moraju. do je da zauzimaju isti prostor i istovremeno posjeduju istu energiju i zamah. Drugim riječima, ako bi se oblaci dima cigare zaista ponašali kao elektroni, tada bi se oblaci dima iste temperature i boje morali odbijati jedni od drugih kao stijene umjesto da se miješaju! Mogli su se miješati samo ako su bili na različitim temperaturama ili imali različite boje. Ako se ovo čini malo čudnim – pa, rekao sam nije bilo lako objasniti kvantnu mehaniku u nekoliko pasusa. Glavna stvar ovdje je da se elektroni povinuju pravilu isključivanja koje im zabranjuje da zauzmu iste kvantne nivoe.
Tablica 4
Normalno, međutim, ovo pravilo isključenja primjenjuje se samo na elektrone koji se nalaze unutar istog atoma. Za “normalnu” materiju (poput vrste od koje ste napravljeni), elektroni su vezani za jezgra koja su razbacana po prostoru u vama poput tolikih klikera razbacanih miljama. Ima dovoljno prostora da mala porodica elektrona u svakom atomu ima najpovoljnija – to jest, najnižu energiju – stanja za sebe. (Pogledajte Tablicu 4 za ilustraciju.)
Ovom srećnom aranžmanu dolazi kraj kada se elektronski oblaci počnu preklapati unutar zvezde koja se urušava. Kako se sve veći procenat njih zgnječi zajedno, pravila kvantne mehanike zahtijevaju da samo jedan od triliona triliona triliona udarnih elektrona u kubnom centimetru ostane u svom izvornom, najnižeenergetskom stanju. Zamislite to kao urbano stanovanje: ako je gustina naseljenosti dovoljno mala, svaka porodica može živjeti u kući u stilu ranča. Ali kada gustina dostigne onu na Menhetnu, onda neko mora da živi 62 sprata od zemlje. Elektroni su prilično ovakvi, samo lošiji. U kvantnoj verziji Manhattana, samo jedan elektron u cijelom gradu smije živjeti u prizemlju! Ostali elektroni moraju biti gurnuti u stanja više energije, a budući da postoji samo jedan elektron po stanju bez obzira koliko elektrona ima, elektroni se brzo uzdižu do zapanjujućih energija. U prosjeku, elektroni u kolapsiranoj zvijezdi nose 100.000 volti energije, što odgovara “temperaturi elektrona” znatno iznad milijardu stepeni Kelvina 3 ako mislite o elektronima kao samo o česticama u vrućem plinu. 4 (To jest, 100.000 volti je daleko više nego dovoljno da otrgne elektrone od pojedinačnih jezgara, tako da elektroni mogu slobodno lutati s jedne strane zvijezde na drugu poput plina.) Fizičari kažu da se materija kondenzirala. u novo i neobično stanje zvano elektron-degenerisana materija.
U ovom trenutku naša zvijezda ima možda četvrtinu solarne mase (otprilike 80.000 Zemljinih masa), spakovanu u zapreminu koja nije mnogo veća od dvostrukog poluprečnika Zemlje. Sada je toliko gusta da bi boca od jedne četvrtine elektron-degenerisane materije blizu njene površine bila teška 50 tona. Takvi objekti nikako nisu teoretski: galaksija Mliječni put ih sadrži možda deset milijardi, a prvi je viđen 1862. Astronomi ih nazivaju bijelim patuljcima, jer su vrlo mali i užareni. (Ponos me obavezuje da primetim da je teleskop u Northwesternovoj opservatoriji Dearborn bio upravo instrument koji je korišćen za istorijsko viđenje 1862! Iskrenost me prisiljava da priznam da je Northwestern nabavio teleskop tek 1887; 1862. teleskop je još uvek bio u Bostonu, gde je proizvedeno je.)
Za normalnu materiju – gas, tečnost ili čvrstu materiju – zamišljamo atome kao minijaturne solarne sisteme, sa oblacima „planetarnih“ elektrona koji okružuju nuklearna „sunca“. Nekoliko elektrona je dozvoljeno da se ponašaju kao kolica i mogu se podijeliti između susjednih atoma kako bi formirali kemijske veze, ali to je sve. Za materiju degenerisanu elektronima, kao što možete zamisliti, ova slika “solarnog sistema” uopšte ne funkcioniše. Elektroni u degeneriranoj materiji su komprimirani tako blisko jedan uz drugog da se manje-više ponašaju kao da je cijela zvijezda jedan ogroman kvantni sistem. Oni formiraju elektronski gas i ponašaju se kao fluid pod visokim pritiskom unutar zvezde. Jezgra bez elektrona se ponašaju manje kao “sunca”, a više kao olovna sačma koja prolazi kroz elektronski plin. Iznenađujuće, ova promjena u njihovoj elektronskoj pratnji gotovo u potpunosti ne utiče na kretanje jezgara. I dalje se kreću kao da se nalaze u normalnom plinu, a ne u elektron-degeneriranom. Dva su razloga za to. Prvo, jezgra nisu elektroni. Pravila prema kojima se energija elektrona određuju potpuno su irelevantna za protone5 i neutrone6 koji čine jezgra. (Protoni i neutroni imaju svoja sopstvena kvantna stanja, hvala.) Drugo, jezgra su mnogo gušća i masivnija od elektrona. Kako se jezgra kreću, oni su nesvjesni energetskih stanja elektrona kao što je topovska kugla svjesna atmosferske vlage.
Ovo znači da ako zagrejete ili ohladite materiju degenerisanu elektronima, tada se jezgra kreću brže ili sporije, baš kao što bi se kretali u normalnom gasu. Ali za razliku od normalnog gasa, elektrone nije briga i ne prate ih. Oni više nisu vezani ni za jedno određeno jezgro i zapravo, jedini faktor koji ima ikakav učinak na njih je borba da se dalje odmaknu i izbjegnu pravilo isključenja. Ta borba je rezultat ogromne kompresije koju stvara ogromna gravitacija bijelog patuljka, a gravitacija nema nikakve veze s temperaturom. Dakle, elektronski gas reaguje samo na promene mase bijelog patuljka (tj. promjena njegove gravitacije), a ne promjena njegove temperature, što zauzvrat znači da bijeli patuljak uopće ne mijenja veličinu kako se zagrijava ili hladi.
Ova poslednja činjenica je veoma kritična, kao što ćemo kasnije videti.Normalni gasovi menjaju zapreminu kada se zagreju ili ohlade, zbog čega se vruć vazduh diže, a hladniji gas opada.Ali elektronima degenerisana materija se ponaša više kao egzotična, fantastično gusta tečnost nego kao gas, a tečnosti ne menjaju mnogo zapreminu kada se zagreju.Samo postaju toplije.Stoga je materiju degeneriranu elektronima mnogo teže komprimirati nego normalnu materiju.(Potrebna je energija da se elektron podigne na viši nivo, a podizanje svih elektrona u nešto s masom zvijezde zahtijeva puno energije.)
Ukratko, kada je u pitanju način na koji reaguju na povećan pritisak ili temperaturu, bijeli patuljci se ponašaju više kao “čvrsta” tijela poput Zemlje nego kao plinovita tijela kao što su Jupiter ili Sunce.Skoro smo došli do punog kruga u našoj raspravi o masivnim tijelima.
Subrahmanyan Chandrasekhar
Skoro.
Godine 1931. teoretski astrofizičar Subrahmanyan Chandrasekhar (tada imao samo 21 godinu) objavio je tri zapanjujuće radove o materiji degeneriranoj elektronima. Njegovi proračuni su pokazali da kako bijeli patuljak postaje sve masivniji, on se neizbježno mora približiti kritičnoj tački. Ispostavilo se da je to posljedica Ajnštajnove teorije relativnosti, a pošto relativnost ne mogu objasniti u jednom paragrafu, samo ću iznijeti činjenice: kako se elektroni u bijelom patuljku podižu na više energetske nivoe, oni se kreću brže. Međutim, jedan od najosnovnijih zakona relativnosti je da se ništa ne može kretati brže od brzine svjetlosti (186.282 milje u sekundi). Kako se čestice približavaju ovoj brzini, postaje nemoguće ubrzati ih jer počinju dobivati na masi od same energije koja ih tjera! Ovo je oličeno u poznatoj jednačini, E = mc2, koji kaže da se energija može pretvoriti u masu i obrnuto. Približno govoreći, čestice blizu brzine svjetlosti dobijaju na masi, a ne na energiji, ili drugačije rečeno, postaju teže, ali ne idu brže kada im dodate energiju. (Ne možemo a da ne pomislimo na debelu svinju, koja puni puno energije hrane, ali postaje deblja i sporija, a ne brža i moćnija.) Koristeći ovu činjenicu, Chandrasekhar je primijetio da pritisak elektrona u bijelom patuljku mora imati apsolutnu granicu. Čak i ako se zgnječi do beskonačne gustine, ograničenje brzine koje nameće relativnost i dalje bi prisililo da se isključi svaki pritisak koji bi mogli izvršiti.
Istovremeno, alarmantno, ne postoji ograničenje koliko mase možete nagomilati na bijelom patuljku. Što je još gore, što ga učinite težim, to moćnija postaje gravitacijska sila na njegovoj površini. Čuveni zakon univerzalne gravitacije Isaaca Newtona kaže da je sila gravitacije proporcionalna 1/r2, što znači da ako se radijus planete smanji za faktor dva, onda sila gravitacije na njenoj površini mora porasti za faktor četiri.
Chandrasekhar je pokazao da postoji tačka u kojoj se neograničeno napredovanje povećanja mase i smanjenja radijusa više ne može održati. Poput slamke koja lomi leđa kamili, dodavanje veće mase bijelom patuljku u ovom trenutku bi uzrokovalo da gravitacijska kompresija patuljka premaši bilo koje moguće povećanje pritiska elektrona. Tako bi se patuljak smanjio, ali bi ostao sa još gorom gravitacionom neravnotežom nego prije. Povećana neravnoteža bi dodatno smanjila, što bi pogoršalo gravitacionu krizu. . .
Ukratko, Chandrasekharove kalkulacije predviđale su da će se, ako se bijeli patuljak podigne iznad kritične mase, katastrofalno srušiti! Izračunao je da je ova kritična masa oko 1,4 puta veća od mase Sunca, a vremenom je postala poznata kao Chandrasekharova granica.
Arthur Eddington
Pošteno bi bilo reći da je ova vest 1931. godine naišla na veoma različit prijem. Kvantna mehanika je u to vreme još uvek bila veoma mlada tema (samo četiri godine) i mnogi astrofizičari su još uvek imali ozbiljne sumnje u celokupnu teoriju kvantne mehanike, nikada imajte na umu vjerodostojnost ovog konkretnog predviđanja. Kako bi, rugali su se, objekat upola masivan kao Sunce i koji je već sabijen do gotovo nezamislive gustine, mogao samo da se “sruši”? Kolaps na šta? Bilo je krajnje besmisleno. Ako se dovede do svog logičnog zaključka, Chandrasekharov rad je ukazao da bi bijeli patuljak gurnut iznad granice bukvalno nestao – ili tačnije, bio bi trenutno komprimiran na beskonačno malu tačku. Nije nedostajalo astronoma koji su, blago rečeno, bili skeptični prema ovoj ideji. Sir Arthur Eddington, prvi astronom koji je potvrdio Ajnštajnovo predviđanje da bi Sunčeva gravitacija mogla da savije svetlost zvezda, i verovatno najcenjeniji astronom svog vremena, jednostavno je odbacio predviđanje. Zaista, uglavnom je Eddingtonova glasna kritika teorije dovela do toga da je gotovo zanemarena veći dio decenije.
Pa ipak, do tog vremena astronomi su otkrili desetine zvijezda bijelih patuljaka...i nijedan nije imao masu iznad 1,4 solarne mase, koliko se moglo utvrditi.Bilo je nekoliko onih koji su smatrali da je ovo previše jezivo u skladu sa Chandrasekharovom granicom da bi se cijela ideja jednostavno odbacila.Kao što ćemo kasnije vidjeti, cijela priča o tome šta se događa kada se bijeli patuljak odvede iznad 1,4 solarne mase pokazuje se divnom i komplikovanom, ali prije nego što možemo ispričati tu priču, moramo skrenuti pažnju na rođenje zvijezda, što ćemo i učinitiu sljedećem dijelu.
Pre nego što nastavim, primetiću da je 1937. godine, umoran od neprijateljstva Edingtona i drugih britanskih astronoma prema njegovim teorijama, Chandrasekhar napustio Kembridž radi profesorske pozicije na Univerzitetu u Čikagu, gde je ostao do kraja života.Godine 1983. dobio je Nobelovu nagradu za fiziku, prvenstveno za rad na bijelim patuljcima.
Tablica 1Tablica 2
1 – Jupiter je peta planeta od Sunca.To je najmasivniji objekat u Sunčevom sistemu osim samog Sunca, i zaista, pošto su i Jupiter i Sunce sastavljeni skoro u potpunosti od gasa vodonika i helijuma, Jupiter mnogo više podseća na Sunce nego na Zemlju.Sa deset puta veći od Zemljinog prečnika i težinom od 318 Zemljinih masa, Jupiter je 2,4 puta masivniji od svih ostalih planeta i mjeseci u Sunčevom sistemu zajedno.Autor Isaac Asimov je jednom rekao da se “Sunčev sistem sastoji od Sunca, Jupitera i malog otpada.”
2 – Za čistunce, ovaj teoretski maksimum zavisi od nekoliko pretpostavki, kao što je da li se planeta sastoji uglavnom od vodonika i helijuma ili ne.Za naše potrebe, procjena od 1,7 Jupiterovih masa je dovoljno dobra.
Tablica 3
3 – Kelvinovi stepeni su isti kao stepeni Celzijusa, osim što nula C° odgovara tački smrzavanja čiste vode, dok nula K° odgovara apsolutnoj nuli, najhladnijoj mogućoj temperaturi. Apsolutna nula je teoretska temperatura na kojoj prestaje svako kretanje, čak i kretanje atoma. Kelvinova skala se stoga ponekad naziva i apsolutna temperaturna skala. Apsolutna nula se javlja na 0 K°, ili na -459,69 F°, kako želite.
4 – Toplota je jednostavno nasumično kretanje malih čestica.Što je energičnije kretanje pojedinačnih čestica, to je viša temperatura cjeline.
5 – Proton je pozitivno nabijen i 1836 puta masivniji od elektrona. Elektroni nose isti naboj kao i protoni, osim sa negativnim predznakom, tako da broj elektrona koji okružuju jezgro mora biti jednak broju protona. Zajednički elektroni čine hemiju, tako da protonski broj jezgra direktno određuje njegovu hemiju. Svaki element u periodičnoj tablici odgovara jezgru sa odgovarajućim protonskim brojem: element #8 (kiseonik) ima osam protona, i tako dalje.
6 – Neutroni imaju skoro istu masu kao i protoni (neutroni su 0,06% masivniji), ali nemaju električni naboj, otuda i naziv. Obična materija se sastoji od oko 50% protona i 50% neutrona, tako da neutroni zaključani unutar jezgara čine otprilike polovinu normalne materije u Univerzumu. Međutim, za razliku od protona, slobodni neutroni nisu stabilni. Izvan jezgra, neutroni se raspadaju u proton, elektron i nešto što se zove anti-neutrino, za oko 10,6 minuta. Slobodni neutroni nisu otkriveni sve do 1932. godine.
Inovacija je ključ dugoročnog poslovnog uspjeha, kako u startupima, tako iu etabliranim organizacijama.Ipak, svaki posao i svaki preduzetnik koje poznajem bori se s ovim izazovom, fokusiran na zapošljavanje pravih ljudi i implementaciju pravog procesa.Ipak, po mom iskustvu, čini se da je ključ više disciplina inovativnog razmišljanja od svih, vođena s vrha.
Bio sam sretan što sam vidio moje vlastito gledište pojačano u klasičnoj knjizi, “Metode inovativnog razmišljanja za modernog preduzetnika”, dugogodišnjeg preduzetnika i stručnjaka za inovacije Osame A. Hashmija. On daje desetine ideja i primjera koji ilustruju kako ova disciplina može funkcionirati i moć koju donosi svakoj organizaciji. Evo deset ključnih lekcija iz njegove knjige iz kojih svi možemo naučiti:
Koristite razmišljanje o prvim principima. Ideja je tražiti fundamentalne istine koje će uvijek ostati istinite, nakon što uklonite sve stvari koje ne moraju nužno ostati istinite. Zatim, kada niste u mogućnosti da uklonite više slojeva, možete izgraditi najbrži i najefikasniji način za obavljanje te osnovne stvari. Elon Musk preporučuje ovaj pristup.
Vježbajte metodu jedne rečenice. Destilacija polja rada na jednu rečenicu koja opisuje ključne elemente pomaže u inovacijama i održavanju prednosti. Ako ostanete fiksirani na tu osnovnu suštinu, a ostalo shvatite usput, imate veće šanse za inovacije i isprobavanje novih stvari. Tako se industrija ponovo osmišljava.
Pristup procjeni istorije budućnosti. Započnite proces dizajna proizvoda razmišljajući o tome na šta će istoričar u budućnosti gledati kao na jednu veliku stvar koja je sve promijenila. Ova ideja pomaže da se destiliraju najvažnije stvari za proizvodnju ili prodaju u proizvodu. Amazon koristi ovu tehniku interno za sve napore u dizajnu novih proizvoda.
Osporite osnovnu pretpostavku. Izdvojite temeljne pretpostavke koje svi stalno postavljaju kad god naprave proizvod ove vrste. Razmislite s namjerom da promijenite ove pretpostavke i uslijedit će radikalne inovacije. Primjer je evolucija kompjuterske kontrole do dodira i pokreta na ekranu, u odnosu na tipke i miševe.
Vraćanje usluga klijentima. Prožimajući pristup internetu i društvenim medijima omogućio je korisnicima da preuzmu aktivnu ulogu u pomaganju drugim kupcima, uz korisničku podršku, definisanje zahtjeva i razvoj otvorenog koda. Ovo je olakšalo inovacije u pogledu odziva, kao i profitabilnosti. Trend je tek počeo.
Ponovo analizirajte kontekst posljednje promjene. Nastojimo da sadašnja i buduća rješenja sagledamo u današnjem kontekstu, a ne u kontekstu posljednje promjene. Dinamika tržišta se brzo mijenja, tako da razmišljanje o tome zašto su se stvari promijenile u prethodnom vremenu može proizvesti nove i inovativne pristupe, zasnovane na novom tržišnom kontekstu i tehnologijama.
Forsirajte razmišljanje s originalnom namjerom. Kada ljudi žive u određenom status quo dovoljno dugo, počinju da zaboravljaju šta su prvobitno nameravali da urade. “Uvijek je bilo ovako” postaje način razmišljanja i zaustavlja inovacije. Kada pružite rješenje koje klijente približava njihovoj prvobitnoj namjeri, oni će brzo odustati od trenutnih rješenja zakupodavca.
Natjerajte inovatorsku dilemu na konkurente. Ovo je koncept da uspješni konkurenti teško ulažu u nove proizvode koji će kanibalizirati njihov postojeći osnovni posao. Usredsredite se na razmišljanje o tome šta možete da inovirate i kako to možete pozicionirati na tržištu kako biste onemogućili rukovodeće kompanije da prate, a da se ne ubiju.
Istražite negativni prostor mogućnosti. Za razmišljanje o inovacijama, ono što ljudi danas rade ili čak žele danas možda nije dovoljno zanimljivo pitanje. Ono što je interesantnije je ono što ljudi danas ne rade ili šta bi trebalo da koriste da bi svoj život drastično poboljšali. Nemojte samo juriti za prostorom koji već postoji.
Odaberite nemoguću metu i naljutite se zbog toga. Opsesija rješavanja problema jednom za svagda uokviruje određenu vrstu razmišljanja – ono u kojem počinjete osjećati da ga nijedan proizvod ili kompanija na tom tržištu ne dobija, i da ga niko drugi nije uspio riješiti jer su sva rješenja grozno. Sada imate pravi način razmišljanja da razbijete barijere.
Postoji mnogo više postojećih metoda razmišljanja o inovacijama, i još mnogo toga treba otkriti, ali ovaj izbor bi trebao biti adekvatan da započnete. Kao preduzetnik, vaša je odgovornost i izazov da budete lider i uzor u podsticanju i nagrađivanju inovativnog razmišljanja u svom poslu. Vaš dugoročni opstanak i zadovoljstvo zavise od toga.
AIDS, ili sindrom stečene imunodeficijencije, imao je veliki utjecaj na nekoliko bolesti uzrokovanih protozoanskim patogenima.Etiološki agens AIDS-a je retrovirus nazvan virus humane imunodeficijencije (HIV).Retrovirusi su jednolančani RNA virusi sa omotačem.Nakon infekcije ćelije, enzim kodiran virusom – nazvan reverzna transkriptaza ili DNK polimeraza zavisna od RNK – kopira RNA genom u DNK koja je integrisana u genom ćelije domaćina.Kopije virusnog genoma i mRNA se transkribiraju iz integriranog retrovirusa, a rezultirajući virusni proteini se sastavljaju s RNA genomom u virusne čestice koje pupaju iz ćelije domaćina.
Ćelijski receptor za HIV je CD4-antigen i ko-receptor iz porodice b- hemokina (npr. CXCR4, CCR5). Sve T-pomoćne ćelije eksprimiraju CD4 na svojoj površini, kao i mnogi makrofagi i monociti i neki B-limfociti. Najočigledniji patološki efekat HIV infekcije je smanjenje broja i efikasnosti CD4+ T-limfocita. Dijagnoza AIDS-a se definiše kao pozitivna na HIV antitijela i broj CD4+ T-limfocita ispod 200 po mm3 ili manji od 14% ukupnih limfocita. Ovi efekti na različite imunološke efektorske ćelije, a posebno na CD4+ T-limfocita, dovode do opšteg neuspjeh ćelije posredovane reakcije imunog, i na taj način, dovesti do niza oportunističkih infekcija. Ovaj oportunizam može se prikazati kao:
Leishmania infantum: dermotrofni sojevi izazivaju visceralne bolesti (vidi dolje)
Imuni sistem efikasno eliminiše ili kontroliše većinu potencijalno zaraznih organizama. AIDS i druga imunokompromitirajuća stanja će uticati na ravnotežu između patogena i domaćina i omogućiti organizmima da se repliciraju na nivoe koji su viši od normalnog, stvarajući tako težu bolest. Imunosupresija povezana sa AIDS-om također omogućava nekim organizmima, koji inače ne bi mogli efikasno uspostaviti infekciju kod ljudi, da izazovu bolest. Na primjer, u jednoj studiji mala podjedinica rRNA je sekvencionirana iz kriptosporidija 10 nasumično odabranih HIV pacijenata. Skoro polovina genotipova bila je iz Cryptosporidium koji se normalno povezuje sa kućnim ljubimcima (Tabela, Pieniazek).
Modificirano iz Gradoni i Gramiccia (1994) Parasitol. Danas u 10:264.
AIDS može uticati i na kliničke manifestacije. Na primjer, opisane su tri različite etiološke grupe, koje se također mogu razlikovati po zymodemima, Leishmania infantum: grupa 1 obično izaziva visceralnu bolest, grupa 2 kožnu leziju, a grupa 3 ne uzrokuje bolest. Kod osoba zaraženih HIV-om, sve tri grupe uzrokuju viseralnu bolest (slika) što ukazuje da normalno dermotropni sojevi mogu postati viscerotropni.
Postoje ili kontradiktorni rezultati ili ograničeni očigledni učinci ko-HIV infekcije povezane s Plasmodium, Entamoeba histolytica, Giardia, Trichomonas vaginalis i Trypanosoma infekcije. Ovaj nedostatak jasnih asocijacija mogao bi se dijelom objasniti malim razlikama između HIV-negativnih i HIV-pozitivnih pojedinaca, za razliku od otvorenih razlika uočenih kod oportunističkih infekcija o kojima je gore raspravljano. Na primjer, rezultati ugandske studije koja je uključivala 484 učesnika koji su obavili 7220 posjeta klinici između 1990. i 1998. pokazali su povećanu učestalost kliničke malarije i parazitemije povezanih sa HIV-1 infekcijom (Tabela, Whitworth). Nadalje, manji broj CD4-ćelija bio je povezan s povećanom gustoćom parazita i povećanim rizikom od kliničke malarije. Ovi rezultati bi mogli imati važne implikacije na javno zdravlje kada se uzme u obzir prevalencija i HIV-a i malarije u podsaharskoj Africi.
Epidemiološke studije također sugeriraju da je malarija smrtonosni
Whitworth ostalo (2000) Lancet 356:1051
HIV-poz.
HIV-neg.
parazitski
11.8%
6.3%
klinička malarija
2.0%
0.7%
kofaktor za AIDS. Na primjer:
progresija od HIV-pozitivnosti do pokazivanja AIDS-a je otprilike 5 godina – polovina normalnog vremena progresije – u podsaharskoj Africi
Pojedinci zaraženi HIV-om pogoršavaju se brže sa svakom epizodom malarije
dojenčad rođena od majki koje su istovremeno zaražene HIV-om i malarijom imaju 4 puta veću stopu smrtnosti od dojenčadi rođenih od majki zaraženih HIV-om ili samo malarijom.
Zanimljivo je da in vitro studije pokazuju da CD4-ćelije stimulirane malarijskim antigenima pokazuju 30-100 puta povećanje virusnog opterećenja.
Pneumocystis carinii Pneumonija (PCP)
Pneumocistis su gotovo istovremeno opisali Chagas 1909. i Carini 1910. Prvi
Pneumocistis kao gljiva
Zid ciste
beta-1,3-glukani
mrlje sa metenamin-srebrom
16S-rRNA
grane između askomiceta i blasidiomyceta
DHFR i TS
odvojeni enzimi u P. carinii
(bifunkcionalni enzim u protozoama)
Faktor izduženja 3
57% identično sa Saccharomyces
(EF3 samo u gljivama)
put je prepoznat kao ljudski patogen u vezi sa institucionalnim (tj. sirotištima) epidemijama među pothranjenom dojenčadi i djecom tokom i nakon Drugog svjetskog rata. U nedavnoj prošlosti i trenutno to je česta i ozbiljna oportunistička infekcija povezana sa AIDS-om. Prije široke upotrebe profilakse, PCP je bila bolest koja je definirala AIDS u 60% slučajeva i na kraju je zahvatila 80% pacijenata sa AIDS-om.
Istorijski gledano, Pneumocystis je bio neizvjesnog taksonomskog statusa da li je protozoa ili gljiva. Molekularni podaci ukazuju da se vjerovatno radi o gljivama nalik na askomicete bez ekstremno bliskih srodnika (Stringer, 1993; Nastajuće zarazne bolesti 2:109). Do sličnih zaključaka dolazilo se ranije na osnovu ultrastrukturnih studija (Varva i Kučera, 1970; J. Protozol. 17:463). Analiza DNK pokazuje da Pneumocystis izolirani od različitih vrsta domaćina imaju vrlo različite sekvence DNK. Kao priznanje ove genetske posebnosti, predloženo je da se preimenuje Pneumocystis izolovan od ljudi P. jirovecii (Stringer ostalo, 2002, Nastajuće zarazne bolesti 8:891).
Životni ciklus i prijenos
Životni ciklus pneumocistisa nije poznat. Tri morfološka oblika (slika) su opisana u plućnim alveolama: trofozoit, cista i intracistična tijela. Trofozoit je prečnika 2-6 µm i ima pseudopodije. Pretpostavlja se da se ovaj trofični oblik replicira binarnom fisijom i sposoban je da se razvije u cistu. Cista ima debeo zid koji je obojen metenamin-srebrom i prečnika je 4-7 µm. Unutar ciste se nalazi do 8 intracističnih tijela (1-1,5 µm). Ovi ‘zoiti’ se oslobađaju nakon rupture zida ciste i vjerovatno se razvijaju u trofozoite. Seksualna replikacija je pretpostavljena, ali nije jasno kada se to događa.
Način prenošenja nije poznat, ali se pretpostavlja da je udisanjem cista (ili drugim infektivnim stadijumom). Prenos zračnim putem je dokazan kod pacova i najvjerovatniji je mehanizam za prijenos na ljude. Reaktivacija latentnih infekcija dugo se smatrala primarnim objašnjenjem PCP-a kod imunokompromitovanih osoba. Međutim, noviji podaci pružaju snažne posredne dokaze za aktivno sticanje infekcije (Beard et al, 2000; Nastajuće zarazne bolesti 6:265). Ova zapažanja uključuju:
nekoliko izvještaja o grupama PCP slučajeva
studije koje sugeriraju da je latentni period ograničen (< jedne godine)
naknadne infekcije pokazuju jedinstvene genotipove
Nadalje, visoke stope seropozitivnosti u normalnim populacijama i brze stope u kojima se novorođenčad inficira, a pacijenti sa AIDS-om ponovno inficiraju nakon uspješnog liječenja, sugeriraju da je pneumocistis organizam koji se često sreće. U ovom trenutku nije jasno da li je izvor direktan (tj. od osobe do osobe) ili indirektan (tj. okoliš). Jedna studija (Medrano et al, 2005; Nastajuće zarazne bolesti 6:245 ) sugerira da ljudi mogu biti rezervoar za prijenos infekcije. Što se tiče indirektnog prijenosa, može se pretpostaviti dimorfna gljiva (tj. hife naspram oblika kvasca) koja još nije identificirana ili okarakterizirana iz izvora okoliša. Glavni faktor rizika za dobijanje bolesti je defektan ćelijski posredovan imunitet (npr. CD4+ Broj T-limfocita <200/mm3).
Patogeneza i simptomi
Uvećanje plućnog dijela male snage pokazuje alveole ispunjene pjenastim vakuoliziranim materijalom i infiltraciju alveolarnih septa.
Pneumocistis je ekstracelularni patogen koji proizvodi intersticijsku pneumoniju plazma ćelija (upala pluća). ‘Intersticijal’ se odnosi na zadebljanje aveolarnih septa zbog infiltracije plazma ćelija (tj. limfocita), koje mogu napredovati do fibroznih. Osim toga, alveole se pune pjenastim vakuoliziranim materijalom (slika). Alveole se nastavljaju puniti ovim materijalom kako bolest napreduje, a smrt je posljedica progresivne afiksije (tj. gušenja).
Klinički simptomi PCP-a su:
otežano disanje, dispneja (otežano disanje)
suhi neproduktivni kašalj (ali pušači imaju tendenciju da proizvode malo sputuma)
vrućica
umor, malaksalost
noćno znojenje
cijanoza
Dispneja, neproduktivni kašalj i groznica predstavljaju klasičnu trijadu simptoma uočenih u otprilike 50% slučajeva, pri čemu gotovo svi pacijenti imaju dva od ovih simptoma. Simptomi imaju tendenciju da napreduju polako tokom nedelja do meseci i često se primećuje dugotrajna, progresivna dispneja pri naporu. Međutim, bolest može imati brži početak koji se javlja tokom nekoliko dana kod djece i odraslih bez imunosupresije na AIDS. Pacijenti koji nisu oboljeli od AIDS-a imaju tendenciju da budu prerano neuhranjena novorođenčad, iako se to može javiti kod normalne novorođenčadi bez dokaza imunodeficijencije. Opet, početak može biti suptilan i javiti se tokom nekoliko sedmica ili mjeseci karakteriziran neuspjehom u razvoju što dovodi do brzog disanja (do 100 udisaja u minuti) i konačno cijanoze. Ekstrapulmonalni (npr. srce, slezina, koža, oči) Pneumociza je rijetka, ali se češće prepoznaje. Vjerovatno diseminacija uključuje razbijanje endotelnih barijera u plućima.
Dijagnoza, liječenje i profilaksa
PCP Dijagnoza
Metoda
Efikasnost
indukovanog sputuma
30-90%
bronhoalveolarno ispiranje
50-95%
transbronhijalna biopsija
>90%
Gomorijeva metenamin srebrna mrlja biopsije pluća koja pokazuje prepoznatljive zidove ciste.
Giemsa mrlja razmaza plućnog otiska koji pokazuje intracistična tijela i pretpostavljene trofozoite.
Definitivna dijagnoza PCP-a zahtijeva otkrivanje organizma u kombinaciji sa simptomima i faktorima rizika. Metode izbora za prikupljanje materijala su indukcija sputuma i bronhoalveolarna lavaža (BAL). Detekcija iz neiduciranog sputuma je niska zbog prianjanja organizama na alveolarne stanice. Inducirani test sputuma uključuje udisanje maglice fiziološkog rastvora i ispitivanje sputuma koji izlazi na Pneumocystis. BAL je invazivniji i skuplji, ali ima tendenciju da bude osjetljiviji (Tabela). Bronhoskop se ubacuje u pluća, a fiziološki rastvor se distribuira direktno u disajne puteve, a zatim se povlači. Ispiranje u dva ili više segmenata, posebno u gornjim režnjevima, uvelike povećava stopu detekcije. Zbog rizika, transbronhijalne biopsije se obično rade samo ako BAL nije uspio ili kada se sumnja na druge bolesti (npr. neoplazme, tuberkuloza, druge gljivične infekcije). Dijagnoza HIV-seronegativnih pacijenata je često teška jer oni obično imaju manje organizama i izraženiji upalni odgovor.
Gomorijeva metenamin srebrna boja je poželjna metoda za aspirate i biopsije. Zid ciste ima tamno sivu do crnu boju i lako se prepoznaje (slika). Preparati obojeni Giemzom izgledaju kao otvorena područja sa do osam tačaka (jezgra intracističnih tijela). Giemsa boji samo organizam, a ne i zid ciste, dok se samo zid ciste boji srebrom. Osim toga, pojedinačne slobodne tačke, vjerovatno jezgra trofozoita, također se mogu naći u cijelom uzorku obojenom po Giemsi (slika). Dijagnoza preparata obojenih po Giemsi je teška i zahtijeva veći nivo tehničke stručnosti. (Vidi Umjetnost citologiju Suzanne L. Adams za kompozitne boje olovka ilustracija različitih citološke karakteristike Pneumocystis, ili Webpath za dodatne slike patologije.)
Prvi izbor liječenja trimetoprim-sulfametoksazol (Bactrim) koji se daje intravenozno ili oralno. Pacijenti sa AIDS-om općenito zahtijevaju duže liječenje, pokazuju postojanost organizama i imaju više neželjenih reakcija na lijekove. Neuspjesi liječenja javljaju se u 10-20% vremena i često se javljaju neželjeni efekti lijekova, kao što su mučnina, povraćanje, osip i supresija koštane srži. Alternativni lijekovi uključuju: pentamidin (intravenozno ili aerosol), trimetreksat (Neutrexin) + folinska kiselina (Leucovorin), trimetoprim + dapson, klindamicin (Cleocin) + primquine ili Atovaquone (Mepron). U teškim slučajevima PCP-a preporučuje se istodobna primjena kisika. Osim toga, kortikosteroidi smanjuju rizik od respiratorne insuficijencije i smrti te umjerenog do teškog PCP-a. Prognoza za pacijente koji razvijaju respiratornu insuficijenciju je loša.
Započinjanje profilakse sa Batrimom za pacijente sa AIDS-om sa <200/mm3 CD4+ T-limfocita postalo je prihvaćena praksa. Ovaj pristup smanjuje razvoj PCP i produžava život. Bactrim profalaksa također smanjuje toksoplazmatski encefalitis povezan sa AIDS-om. Dapson i pentamidin u obliku aerosola (NubuPent) su alternative Bactrimu u slučaju neželjenih reakcija.
Za detaljniji pregled PCP dijagnostike i liječenja pogledajte:
Mikrosporidije su obavezni intracelularni paraziti koji se nalaze u širokom spektru domaćina, ali najbrojniji kod insekata i riba. Prvi ih je opisao Louis Pasteur 1865. godine kada je identificirao spore Nosema bombycis kao uzročnika bolesti pebrina (aka, Flechenkrankheit) u komercijalno važnoj svilenoj bubi. Nedavno su epidemije Nosema apis izazvale ogromne gubitke medonosnih pčela širom svijeta. Ekonomski značaj pčela kao oprašivača procjenjuje se na 10 milijardi dolara godišnje.
Mikrosporidija pokazuje mnoge jedinstvene karakteristike i tradicionalno se smatra protozoama i daje im status tipa (Microspora). Međutim, molekularni podaci ukazuju da su oni bliži povezani s gljivama. Ovi podaci uključuju: umetak u faktoru elongacije-1alfa koji je jedinstven za gljive; odvojene proteine timidilat sintetaze (TS) i dihidrofolat reduktaze (DHFR); sekvence alfa- i beta-tubulina; i mitohondrijalnu HSP70 sekvencu. Također su značajni ribozomi slični prokariotima i rRNA sekvence koje ukazuju na drevnu lozu. Mikrosporidija je vjerovatno visoko derivirana gljiva s vrlo malim genomom (2,5 Mb) zbog značajnih genetskih i funkcionalnih gubitaka u usporedbi s drugim eukariotskim mikroorganizmima. Kako god, Liu ostalo, BMC Evol Biol 6:74, 2006.).
Morfologija i životni ciklus
Primarna prepoznatljiva karakteristika mikrosporidija su male spore (1-3 µm) debelih zidova koje sadrže specijaliziranu organelu zvanu polarna cijev ili polarni filament (Slike). Zid spora se sastoji od debele egzospore bogate proteinima i hitinske endospore prozračne elektrone. Polarni filament je duga namotana struktura unutar spore koja se može otkriti samo elektronskim mikroskopom. Klijanje spora uključuje brzo istiskivanje polarnog filamenta sa prednjeg kraja spore. Ispražnjena polarna cijev može biti u dužini od 50-500 µm.
Organizam, koji se u ovoj fazi naziva sporoplazma, gura se niz dužinu ovog tubula i izlazi iz spore. Vjeruje se da struktura sastavljena od lamelarnih membrana, nazvana polaroplast, funkcionira u ekstruziji polarnog filamenta i formiranju plazma membrane sporoplazme u nastajanju. Kod nekih vrsta polarni filament je sposoban da prodre kroz plazma membranu ćelija domaćina omogućavajući mikrokrosporidiji da prođe direktno u citoplazmu ćelije domaćina. Alternativno, spore se mogu uzeti fagocitozom i polarna cijev se koristi za prodiranje kroz membranu fagolizosoma i tada sporoplazma dobiva pristup citoplazmi ćelije domaćina.
(Lijevo) Elektronski mikrosnimak spora mikrosporida koji prikazuje poprečne presjeke polarnog filamenta (PF). Ostale označene strukture su: pričvrsni disk (AD), polaroplast (P), egzospora (Ex), endospora (En), jezgro (N) i zadnja vakuola (Pv). Od T.G. Andreadis (Časopis za eukariotsku mikrobiologiju 41:147, 1994) (Centar) Šematski prikaz spora koji prikazuje sporoplazmu (SP), jezgro (N), polaroplast (P), polarni filament (PF), zadnju vakuolu (Pv) i zid spora (SW). (Desno) Šematski prikaz klijanja spora kako polaroplast formira plazma membranu sporoplazme u nastajanju i moguća uloga osmotskog pritiska.
Generalizirani mikrosporidijski životni ciklus koji pokazuje infektivnu fazu (a-c), proliferativnu fazu (d) i sporogonsku fazu (e). Preuzeto iz Keelinga i McFaddena (Trendovi u mikrobiologiji 6:19, 1998).
Životni ciklus mikrosporida sastoji se od tri različite faze: infektivnu, proliferativnu i sporogonijsku (slika). Spore su infektivni oblici i obično se dobijaju gutanjem ili udisanjem iz okoline. Klijanje rezultira ekstruzijom polarnog filamenta i inokulacijom sporoplazme u ćeliju domaćina, kao što je gore objašnjeno. Alternativno, sporoplazma se može ekstrudirati ekstracelularno i dobiti pristup ćeliji domaćinu nepoznatim mehanizmima. Spore se također mogu fagocitirati pomoću makrofaga, a ekstruzija polarnog filamenta će omogućiti oranizmu da pobjegne iz fagolizosoma. Paraziti se repliciraju unutar citoplazme ćelije domaćina. Postoje značajne varijacije u mehanizmu replikacije između vrsta, u rasponu od binarne fisije do procesa sličnih ‘šizogoniji’ (ponekad se nazivaju merogonija). Neke mikrosporije se repliciraju unutar citoplazme domaćina, dok se druge nalaze unutar parazitofornih vakuola. Nakon umnožavanja, organizmi se diferenciraju u zrele spore, što je ilustrovano izgledom polarnog filamenta i debelog zida spora. Zrele spore se oslobađaju iz ćelije domaćina i uglavnom se izlučuju izmetom ili urinom. Neke mikrosporije insekata se šire nakon smrti domaćina.
Mikrosporidijske infekcije ljudi
Izvještaji o ljudima zaraženim mikrosporidijom bili su izuzetno rijetki prije epidemije AIDS-a. Mikrosporidija je sada prepoznata kao značajni patogen kod imunokompromitovanog domaćina, a kliničke manifestacije uključuju crijevna, očna, sistemska i mišićna oboljenja. Enterocytozoon bieneusi i tri vrste Encepalitozoon su primarne mikrosporidne vrste povezane s ljudima (tabela). Sporadično je prijavljeno nekoliko drugih vrsta.
Microsprora otkrivena kod ljudi
Vrste
Primary Site
Druge stranice
Enterocytozoon bieneusi
tanko crijevo
hepatobilijarni trakt, respiratorni
Encephalitozoon intestinalis
crijeva
neke diseminirane bolesti
Encephalitozoon hellem
oči
neke diseminirane bolesti
Encephalitozoon cuniculi
diseminirani (bubrezi, jetra, pluća, oči)
Rijetki i sporadični izvještaji: Trachipleistorphora i Plieistophora sp. (mišić); Vittaforma corneae (očna); Nosema sp. (očne i diseminirane); Brachiola sp. (mišić)*
* Postoji i nekoliko izvještaja o Microporidium vrsta koja je sveobuhvatna roda za Microspora koji nisu mogli biti tajna.
E. bieneusi je najčešća mikrosporidija koja inficira ljude i glavni je uzrok dijareje povezane sa AIDS-om. Prvenstveno inficira epitelne stanice crijeva i uzrokuje kroničnu dijareju kod pacijenata sa AIDS-om. Diseminacija na druga mjesta nije uobičajena i prvenstveno je ograničena na jetru, žučnu kesu i pluća. Osim toga, E. bieneusi je povezan sa samoograničavajućim proljevom kod imunokompetentnih osoba. E.bieneusi se nalazi kod drugih životinja i svinje su mogući izvor infekcije, ali zoonoza nije dokumentirana. Prijenos sa čovjeka na čovjeka fekalno-oralnim putem je vjerovatno najvažniji način prijenosa.
Tri vrste Encephalitozoon se morfološki ne razlikuju. Oni se repliciraju binarnom fisijom unutar parazitoforne vakuole, za razliku od Entercytozoon-a, koji formira višejezgrene ‘meronte’ u direktnom kontaktu sa citoplazmom domaćina. Ove tri vrste imaju tendenciju da proizvode različite kliničke manifestacije, ali sve mogu inficirati makrofage i izazvati diseminiranu bolest. E. intestinalis, ranije nazvan Septata intestinalis, povezan je s hroničnom dijarejom kod pacijenata sa AIDS-om i rjeđe uzrokuje diseminiranu bolest. E. hellem je povezan s keratokonjunktivitisom i kod imunokompromitiranih i kod imunokompetentnih osoba, ali samo proizvodi diseminiranu bolest u kombinaciji sa supresijom imuniteta. E. cuniculi inficira širok spektar sisara i može zaraziti nekoliko različitih organskih sistema.
Kliničke karakteristike
Najčešća manifestacija mikrosporidioze je dijareja zbog E. bieneusi ili E.
Intestinalna mikrosporidioza
inficirani enterociti
hronična i iscrpljujuća dijareja
dovodi do gubitka (kaheksija)
Očna mikrosporidioza
keratitis ili čir rožnjače (povezan sa traumom?) kod imuno-kompetentnih
kerato-konjunktivitis kod AIDS-a
Sistemska mikrosporidioza
česta istovremena infekcija kerato-konjunktive, urinarnog trakta i bronhija
Dijagnoza
otkrivanje spora u tjelesnim izlučevinama (izmet, urin, sluz)
modificirani trihrom
fluorohromi koji vezuju hitin
biopsija
Tretman
albendazol (efikasnost protiv E. bieneusi )
lokalni fumagilin protiv kerato-konjunktivitisa
intestinalis. Pacijenti sa AIDS-om sa brojem CD4+ <200/mm3 posebno su skloni razvoju hronične i iscrpljujuće dijareje koja dovodi do sindroma gubitka (kaheksije). E. bieneusi obično ostaje lokaliziran i inficira enterocite tankog crijeva (jejunum i duodenum). Patologija povezana s infekcijom uključuje: gubitak enterocita, atrofiju vilusa (zatupljivanje), malapsorpciju, hiperplaziju kripte i infiltraciju mononuklearnih stanica. Encephalitozoon vrste u početku inficiraju enterocite u tankom crijevu, uzrokujući oštećenje crijevnih stanica i upalu. Ovi organizmi također mogu inficirati makrofage u lamini propria i diseminirati po cijelom tijelu.
Očnu mikrosporidiozu uzrokuje nekoliko mikrosporidijskih vrsta od kojih je E. hellem najčešća. Imuno kompetentne osobe obično pokazuju keratitis ili čir rožnjače, što je moguće povezano s traumom; dok je kerato-konjunktivitis povezan sa AIDS-om. Sistemska mikrosporidioza se često manifestuje kao popratna infekcija kerato-konjunktiva, urinarnog trakta i bronhija.
Dijagnoza mikrosporidioze zavisi od identifikacije spora u izmetu, urinu, drugim tjelesnim tečnostima ili unutar tkiva.To može biti teško zbog male veličine spora i nepravilnog izlučivanja spora.Modifikovana trihromna boja u kojoj je povećana komponenta hromotropa 2R uobičajena je dijagnostička metoda.Fluorohrom mrlje, kao što su calcofluor white, Uvitex 2B ili Fungifluor, vezuju hitin sa visokim afinitetom i mogu se koristiti kao osjetljiva metoda detekcije.Međutim, potreban je fluorescentni mikroskop.Biopsiju treba uraditi ako se spore ne otkriju u tjelesnim izlučevinama.Pojavit će se problemi sa specifičnostima u pogledu identifikacije vrsta na nivou svjetlosnog mikroskopa.Za konačnu dijagnozu i speciaciju potreban je elektronski mikroskop za detekciju polarnog filamenta.Međutim, elektronska mikroskopija je skupa i dugotrajna, te stoga nije prikladna za rutinsku dijagnozu.
Albendazol, inhibitor mikrotubula, trenutno je najefikasniji lijek za liječenje infekcija mikrosporidijom. Međutim, albendazol ima upitnu efikasnost protiv E. bieneusi. Lokalni fumagilin se preporučuje za liječenje kerato-konjunktivitisa.
Kada ste vidjeli jednu rasipnu, dugovima opterećenu, loše vođenu južnoameričku ekonomiju, vidjeli ste ih sve, zar ne? To misli previše Amerikanaca. I teško im je zamjeriti kada novinski i televizijski komentatori govore o “Latinskoj Americi” kao da su sve zemlje iste. Čak se priča i o “zarazi” kao da Argentina ima neku vrstu bolesti ludog ekonomista koja bi se mogla proširiti na njene susjede. Nažalost, dok ekonomsko loše upravljanje nije zarazno, panika jeste. Ekonomska budućnost Brazila će biti mnogo lakša ako svjetski bankari, investitori i politički lideri ne skliznu u mentalitet stada. Brazil nije Argentina i nije vjerovatno da će Argentinu pratiti u finansijski kolaps. Evo zašto.
Počnimo s donjom linijom. Brazilska ekonomija je značajno porasla u posljednjih četrdeset godina. Argentina nije. Brazil je doživio samo kratke periode stagnacije tokom dužničke krize ranih 1980-ih i inflatorne krize ranih 1990-ih. Odgovorno se nosio s obje krize, oporavio se i nastavio sa rastom. Za Argentinu je u istom periodu brzi rast bio izuzetak, a stagnacija pravilo. Jedini zaista upečatljiv rast koji je Argentina doživjela u posljednje četiri decenije bio je početkom 1990-ih, a to je dovelo do nedavnog kolapsa. Ako kategoriziramo zemlje prema njihovim ekonomskim rezultatima, umjesto po geografiji, Brazilu je mjesto pobjednicima, Argentini zaostalima. Drugi važan susjed Argentine, Čile, također je prošao vrlo dobro, barem od sredine 1980-ih.
Geografija nije sudbina;zemlje mogu veoma dobro da se snađu na južnom konusu Južne Amerike, pošto su u Brazilu i Čileu pali sneg.Ali zašto je Argentina prošla mnogo gore od svojih susjeda?Glavni razlog je vjerovatno nacionalna kultura.Argentinci su sebe smatrali prosvijećenim Evropljanima koji žive na rubu primitivnog kontinenta.Njihov ideal je bio da se opuste i žive od bogatstva pampasa.Brazilci su raznovrsniji, rasno i kulturno, i njihovi kompleksi su inferiornosti, a ne superiornosti.Brazil je bio poznat kao “zemlja budućnosti – i uvijek će biti.”Sada su pozicije obrnute;Brazilske kompanije kupuju svoje argentinske kolege po povoljnim cijenama, a Argentinci uče portugalski u nadi da će naći posao u Sao Paulu.
Godine 1991. Argentinci su se zasitili hiperinflacije i očajnički su željeli da njihov novac bude dobar kao američki dolar. Pa su izmijenili svoj ustav da tako bude. Ali to je značilo da nije bilo dovoljno novca za plaćanje svih državnih službenika. Umjesto da otpuštaju ljude, pustili su državama da štampaju svoj kvazi novac da ih plate. Oni su se čvrsto držali ovog sistema sve dok banke nisu propale. Brazilci su takođe okončali hiperinflaciju monetarnom reformom. Ali kada ekonomija nije mogla da održi korak sa novim kursom, pustili su valutu da pluta, ne čim je trebalo, već dovoljno brzo da izbegne kolaps.
Poslednjih osam godina Brazilom je upravljao istaknuti sociolog Fernando Henrique Cardoso, koji dovoljno razume ekonomiju da zna kada ekonomisti nisu u kontaktu sa političkom realnošću. Argentinski političari prepustili su ekonomiju u ruke ekonomiste Dominga Cavalla, koji je stručnjak za tehniku, ali previše optimističan u pogledu nametanja svojih teorija neposlušnom društvu. Kao kultura, Brazilci su skloni rješavanju problema kako niko ne bi bio previše ozlijeđen. Argentijanci su skloniji da se drže principa, čak i ako princip ne funkcioniše. Postali su “mjesto gdje loše ideje umiru”.
Brazilske stranke su fluidne, a političari često skaču s jedne na drugu. Stranci često imaju zabludu da je Luis Inácio “Lula” da Silva, iz Radničke partije, radikalni ljevičar, koji izaziva kapitalističku ortodoksiju slobodnog tržišta Socijaldemokratske partije Fernanda Henriquea Cardosa. U stvari, Lula i Fernando Henrique su stari prijatelji, postoji vrlo mala razlika u njihovim stranačkim platformama i lako bi mogli završiti u istoj političkoj koaliciji. Lula i drugi kandidati na brazilskim predsjedničkim izborima već su se sastali s predsjednikom Cardosom i dogovorili da ispoštuju sporazume koje je sklopio s Međunarodnim monetarnim fondom da dobiju kreditnu obavezu od 30 milijardi dolara. Brazil je dosljedno ispunjavao svoje obaveze prema MMF-u i drugim stranim zajmodavcima. Bez obzira ko pobijedi na izborima, Brazilom će i dalje vladati koalicija lijevog centra.
Argentinske političke stranke su polarizovanije od brazilskih, sa snažnom tradicionalnom lojalnošću dvema glavnim centrističkim partijama. Oni su danas u stanju kretanja i postoji mogućnost da populistički autsajder osvoji vlast. Mariano Grondona, najpoznatiji argentinski politički kolumnista, vjeruje da je ono što je Argentini najpotrebnije, pored predsjednika kao što je Cardoso, odgovoran opozicioni lider poput Lule.
Naravno, Brazil ima problema, uključujući veliki teret duga, manjak energije i ekološke probleme. Ima poteškoća da poveća poreze dovoljno da plati prava za svoje starije stanovništvo. Previše je siromaštva, posebno među obojenim ljudima. Berza i finansijska tržišta su ponekad nestabilna, a vlada povremeno mora da uskoči kako bi spasila propalu banku. Ali ovi problemi se ne razlikuju toliko od onih u Sjedinjenim Državama i drugim zemljama, a Brazilci ih mogu riješiti uz malu pomoć svojih prijatelja.
Ted Goertzel, dr., profesor je sociologije na Univerzitetu Rutgers. Autor je biografije Fernanda Henriquea Cardosa. Njegovo istraživanje o Brazilu dostupno je na stranici Brazil.
Nedavno su članak objavili Antoniou et al.podebljanim naslovom, “Glifosat ne zamjenjuje glicin u proteinima aktivno podijeljenih ćelija sisavaca.”[1].Rad je uključivao izlaganje ljudskih ćelija raka dojke glifosatu šest dana, a zatim korištenjem sofisticirane tehnike nazvane Tandem oznaka mase (TMT) označavanje za identifikaciju kratkih peptida koji navodno sadrže anomalno teške molekule glicina.Proteini iz tretiranih i netretiranih stanica provedeni su kroz standardni protokol koji uključuje spektrometriju mase, djelomičnu proteolizu i daljnju analizu, kako je detaljno opisano u radu.
Ćelije su održavane na bogatoj hranjivoj formulaciji koja se zove Dulbeccoov modificirani medij za orlove.Ova formulacija je modifikacija izvornog bazalnog srednjeg orla koji je četiri puta obogaćen aminokiselinama i vitaminima.Takođe ima visoku koncentraciju glukoze od 4500 mg/L.Ne postoji garancija da nije kontaminiran glifosatom.Nadalje, ćelije su u prošlosti uzgajane u kulturi neko neodređeno vrijeme i vjerojatno su akumulirale znatan broj pogrešno savijenih proteina kontaminiranih glifosatom koje je bilo teško očistiti.Vjerovatno su započeli svoj život u kulturi već s proteinima kontaminiranim glifosatom, kroz doživotno izlaganje glifosatu čovjeka koji je izvorno držao ove stanice u tumoru dojke.
Autori su testirali uzorke na dvije različite post-translacijske modifikacije (PTM): cistein modificiran glioksilatom i zamjenu glicina glifosatom.Uključili su modifikaciju glioksilata jer su pretpostavili da se glifosat može razgraditi na glioksilat, koji se može vezati za ostatke cisteina.Značajno je da nisu otkrili nikakve cisteine modifikovane glioksilatom ni u kontrolnim ćelijama ni u tretiranim ćelijama.
Nasuprot tome, autori su pronašli značajan signal prisutnosti glifosata u nekoliko kratkih peptida u tretiranim uzorcima.Međutim, također su pronašli jednako snažan signal u neobrađenim uzorcima.Napisali su: “Međutim, u ovom eksperimentu se ne očekuje da će se pojaviti bilo koji od dva navodno interesantna PTM-a (post-translacijske modifikacije) koji će biti prisutni u nedostatku tretmana glifosatom. Stoga je bilo moguće koristiti TMT označavanje za identifikaciju i filtriranje bilo kojegpotencijalnih lažnih otkrića.”
Jednako uvjerljiv argument je, međutim, da “neobrađene” ćelije također sadrže proteine supstituirane glifosatom.Potencijalno, većina ako ne i svi supstituirani peptidi kandidati su istinska otkrića.Budući da su i tretirane i kontrolne ćelije bile izložene glifosatu duži period u prošlosti, vjerovatno je da su obje akumulirale proteine kontaminirane glifosatom u gotovo jednakim količinama.Anthony Samsel i ja smo u svom prvom članku o zamjeni glifosata glicinom raspravljali o dokazima da N-supstituirani glicini mogu formirati peptoide koje je vrlo teško razgraditi, te da je pokazano da fosfonati imaju sposobnost inhibiranja proteolize [2].
Ideja da izloženost glifosatu rezultira akumulacijom proteina otpornih na proteolizu potkrijepljena je studijom objavljenom 2013. o biljkama graška [3].Autori su primijetili nakupljanje ubikvitiniranih proteina zajedno s povećanom regulacijom enzima proteolize, što je iznenađujuće i neobično.Napisali su:
“Akumulacija ubikvitiniranih proteina, zajedno s povećanom navodnom aktivnošću proteasoma, primijećena je kroz ABPP [Profiliranje proteina zasnovano na aktivnosti], što ukazuje na ulogu proteasoma nakon tretiranja herbicidima. Akumulacija ubikvitiniranih proteina obično je opisana u vezi s istovremenim smanjenjemUnatoč tome, naši rezultati pokazali su porast i nivoa proteasomskog supstrata i aktivnosti. Stoga stres izazvan herbicidom na proteomu može rezultirati akumulacijom ubikvitiniranih proteina, uprkos povećanoj aktivnosti proteasoma ili povećanoj dostupnosti supstrataizazivaju aktivnost proteasoma.”
Vjerojatno objašnjenje je da glifosat ugrađen u proteine narušava sposobnost proteolitičkih enzima da ga razgrađuju.U stvari, u članku koji povezuje glifosat s amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS) opisali smo kako glifosat može poremetiti sam proces sveprisutnosti, koji označava proteine za brisanje proteasomom [4].Pisali smo:
“Najintrigantnija je činjenica da sam ubikvitin kritično ovisi o visoko očuvanom karboksi terminalnom paru dvostrukog glicina za izgradnju složenih ubikvitinskih lanaca koji signaliziraju protein za razgradnju [46] [reproducirano ovdje kao [5]]. Zamjena glifosata za bilo kojiZa ove esencijalne glicine bi se očekivalo da naruše proces recikliranja pogrešno savijenih proteina. To bi lako moglo objasniti nakupljanje pogrešno savijenih proteina što je karakteristična značajka ALS-a.”
Na našu sreću, Antoniou i sur. [1] su u svojoj Tabeli 3 dali tačne sekvence sa zamjenama glifosata koje su otkrivene, a web stranica Uniprot pruža alat gdje se mogu pronaći proteini koji sadrže određene sekvence, koristeći programski paket pod nazivom BLAST. Uniprot je uspio pronaći identitet svih 15 proteina koji su predstavljeni kao pogoci na njihovoj slici 3, s tačnim podudaranjem sa sekvencom prisutnom unutar svakog proteina. Svih 15 proteina bili su ljudski proteini. Najmanje devet ovih proteina veže se za molekule koje sadrže fosfate, kako je nabrojano u Tabeli 1. Ovo daje podršku ideji da su proteini koji vežu fosfat posebno osjetljivi na supstituciju glifosata, kao što je artikulirano u nedavnom članku koji su objavili Gunatilake i sur. [6], predlažući da je glifosat glavni faktor u kroničnoj bubrežnoj bolesti nepoznate etiologije (CKDu) među poljoprivrednim radnicima u Šri Lanki. Zapravo, proteinska EPSP sintaza u biljkama za koju se vjeruje da je glavna meta glifosata u uništavanju korova sadrži visoko očuvan glicinski ostatak na mjestu gdje se veže fosfoenol piruvat (PEP). Istraživači iz DowDuponta uspjeli su koristiti CRISPR tehnologiju za stvaranje soja kukuruza otpornog na glifosat, zbog CRISPR-modificiranog gena za EPSP sintazu [7]. Prvi korak koji su učinili bio je promjena DNK koda tako da se glicin na mjestu vezivanja PEP zamijeni alaninom. To je rezultiralo verzijom enzima koja je bila potpuno neosjetljiva na glifosat.
Tablica 1: Devet proteina koji sadrže peptide supstituirane glifosatom, identificirano pomoću alata za spektrometriju Tandem oznaka mase (TMT).Ovi peptidi, zajedno sa još 6, pronađeni su u stanicama raka uzgojenim u kulturi.Svih devet se veže za molekule koje sadrže fosfat kako je naznačeno u trećoj koloni.Prva kolona daje otkriveni niz, gdje “*” označava glicinski ostatak za koji je utvrđeno da je supstituiran.Vidjeti: Antoniou i dr.(2019) za detalje o eksperimentalnom postavljanju.
Sekvenca
Protein Name
Podloga koja sadrži fosfate
AIRQTSELTLG*K
Protein cinkovog prsta 624
DNK
DG*QDRPLTKINSVK
Porodica A koja sadrži domenu koja sadrži homologiju Pleckstrina 5
Fosfatidilinozitol fosfat
EPVASLEQEEQG*K
Dvostruki homeobox protein A
DNK
G*ELVMQYK
Diacilglicerol kinaza gama
ATP
GKELSG * LG * SALK
Mitohondrijska acil-CoA dehidrogenaza sa vrlo dugim lancem
FAD
KDGLG*GDK
Receptor vezan za G-protein 158
GTP
NEKYLG*FGTPSNLGK
ATP-ovisna Clp proteaza ATP-vezujuća podjedinica
ATP
RTVCAKSIFELWG*HGQSPEELYSSLK
homolog tRNK(gvanin(10)-N2) metiltransferaze
tRNK
VTG*QLSVINSK
Protein O-manozil-transferaza 2 (Q9UKY4)
dolihil fosfat
Sve u svemu, Tablica 1 otkriva intrigantan popis ljudskih bjelančevina, a očekuje se da će se mnogi od njih eksprimirati u stanicama raka dojke.Na primjer, jedan je protein za metilaciju RNK (homolog tRNK(gvanin (10)-N2)-metiltransferaza).Drugi ima funkciju supresije tumora putem Akt inhibicije, vezanjem za fosfatidilinositol fosfate (član A porodice 5 koji sadrži domenu Pleckstrin homologije).Drugi je receptor vezan za G-protein (GPCR).Prema Bar-Shavit i suradnicima, “GPCR-ovi kontroliraju mnoge značajke tumorigeneze, uključujući funkcije posredovane imunskim stanicama, proliferaciju, invaziju i preživljavanje na sekundarnom mjestu.”[8] Još jedan hit je homeobox protein, a posebno se vjeruje da ova klasa proteina ima uzročnu ulogu u raku dojke [9].
Još jedno važno otkriće iz ovog rada su dva proteina za koja je identificirano da su statistički značajno regulirani kao odgovor na šestodnevni tretman glifosatom.To su: ADP/ATP nukleotidna translokada (ANT) i faktor spajanja 6 bogat serinom/argininom (SRSF6) [1].Pokazalo se da su ova dva proteina vrlo zanimljiva, jer je poznato da su oba prekomjerno eksprimirana u tumorskim stanicama, i, u oba slučaja, viši nivo ovih proteina povezan je s lošim ishodom kod pacijenata s rakom.
SRSF6 je član porodice faktora spajanja koji imaju snažne sposobnosti da promijene ekspresiju proteina, modificirajući način na koji se peptidi sastavljaju iz pojedinačnih egzona.Prekomjerna ekspresija SRSF6 u epitelnim stanicama pluća pojačala je proliferaciju, zaštitila ih od kemoterapije i povećala njihovu sposobnost stvaranja tumora [10].Nadalje, rušenje SRSF6 u staničnim linijama raka pluća i debelog crijeva smanjilo je njihov tumorigeni potencijal.SRSF6 se često izražava u raku kože i mijenja spajanje proteina zvanog tenascin C tako da potiče invazivni i metastatski rak [11].SRSF6 također uzrokuje pretjeranu proliferaciju keratinocita, karakterističnu karakteristiku psorijaze [12].Ako glifosat uzrokuje pojačanu regulaciju SRSF6 u stanicama raka dojke, to vjerojatno uzrokuje pojačanu tumorigenezu kod izloženih ljudi.
ANT dolazi u nekoliko različitih izoformi s različitim učincima na staničnu biologiju, ali ona koja je visoko izražena u stanicama raka dojke je ANT2, i pokazalo se da je važna za održavanje preživljavanja tumora. Posao ANT2 je transport ATP-a u mitohondrije, a ta aktivnost je važna kada ćelija radi pod pretpostavkama Warburgovog efekta. Stanice raka glikolizom proizvode mnogo svog ATP-a u citoplazmi, a zatim ANT2 prenosi ATP u mitohondrije kako bi mogle smanjiti količinu ATP -a koja im je potrebna za proizvodnju oksidativnom fosforilacijom. Ovo je dobra strategija za zaštitu od oksidativnih oštećenja, posebno kada mitohondrije mogu biti disfunkcionalne zbog DNK mutacija nastalih toksičnim izlaganjem. ANT2 zapravo programira ćeliju da provodi strategije koje dovode do povećane proliferacije, a ne apoptoze (ćelijske smrti) u prisustvu stresora [13]. Nedavno je bilo zanimanja za razvoj lijekova koji se bore protiv raka suzbijanjem aktivnosti ANT2 [14].
Antoniou i dr.papir može biti značajan proboj u našoj potrazi za postupkom za otkrivanje onečišćenja glifosatom u proteinima.Izvanredno je da su uspjeli identificirati 15 ljudskih proteina za koje se čini da su modificirani zamjenom glifosata za specifični glicinski ostatak.Rad je od velike vrijednosti za širu zajednicu jer specificira propisanu proceduru koja se sada može prilično rutinski primijeniti na više drugih tipova stanica uzgojenih u kulturi, kao i na biološke uzorke izvađene iz oboljelih tkiva sisavaca, poput noktijupacijenata sa sklerodermijom, ćelije kože kod pacijenata sa psorijazom, uzorci kose autistične djece, kopita konja koja pate od osnivača, biopsija tumora, postzumrli Alzheimerov plak, oboljela tkiva bubrega i jetre itd.
Buduće mogućnosti za otkrivanje proteina kontaminiranih glifosatom obiluju, a dok prikupljamo bazu podataka o specifičnim obrascima supstitucije, možda ćemo čak moći predvidjeti pravila za peptidne kontekste u kojima su ostaci glicina posebno osjetljivi, na primjer kada su susjedne aminokiseline male (kako bi se spriječilo steričke smetnje) ili pozitivno nabijene (da privuku glifosat na mjesto sastavljanja peptida zbog njegovog negativnog naboja). Zaista, ove vrste pravila već postaju očigledne u malom skupu preuzetom u Antoniou et al. eksperiment. Šest od 15 navodnih supstituiranih glicina odmah je praćeno pozitivno nabijenom aminokiselinom (lizin, histidin ili arginin). A deset je odmah prethodilo jedno od valina, leucina, serina ili treonina, koji su svi male aminokiseline, podržavajući prostor za rep metilfosfonila glifosata. Ako glifosat doista zamjenjuje glicin tijekom sinteze proteina, posljedice su nesvjesne, a podmukli kumulativni toksični učinci glifosata lako mogu objasniti porast koji danas vidimo u prevalenciji dugačkog popisa autoimunih, metaboličkih, neuroloških i onkoloških bolesti.
Reference
[1] MN Antoniou et al. Glyphosate does not substitute for glycine in proteins of actively dividing mammalian cells. BMC Res Notes 2019; 12:494. (Web veza)
[2] A Samsel and S Seneff. Glyphosate, pathways to modern diseases V: Amino acid analogue of glycine in diverse proteins. Journal of Biological Physics and Chemistry 2016; 16: 9-46. (Web veza) (Skinuti)
[3] A Zulet et al. Proteolytic Pathways Induced by Herbicides That Inhibit Amino Acid Biosynthesis. PLoS ONE 2013; 8(9): e73847. (Web veza)
[4] S Seneff et al. Does glyphosate acting as a glycine analogue contribute to ALS? J Bioinfo Proteomics Rev 2016: 2(3): 1-21. (Web veza) (Skinuti)
[5] A Zuin et al. Ubiquitin signaling: Extreme conservation as a source of diversity. Cells 2014; 3(3): 690-701. (Web veza)
[6] S Gunatilake et al. Glyphosate’s Synergistic Toxicity in Combination with Other Factors as a Cause of Chronic Kidney Disease of Unknown Origin. Int J Environ Res Public Health 2019; 16(15). pii: E2734. (Web veza) (Skinuti)
[7] Y Dong et al. Desensitizing plant EPSP synthase to glyphosate: Optimized global sequence context accommodates a glycine-to-alanine change in the active site. J Biol Chem 2019; 294(2): 716-725. (Web veza)
[8] R Bar-Shavit et al. G Protein-Coupled Receptors in Cancer. Int J Mol Sci 2016; 17(8). pii: E1320. (Web veza)
[9] MT Lewis. Homeobox genes in mammary gland development and neoplasia. Breast Cancer Research 2000; 2: 159. (Web veza)
[10] M Cohen-Eliav et al. The splicing factor SRSF6 is amplified and is an oncoprotein in lung and colon cancers. J Pathol 2013; 229(4): 630-9. (Web veza)
[11] MA Jensen et al. Splicing factor SRSF6 promotes hyperplasia of sensitized skin. Nat Struct Mol Biol 2014; 21(2): 189197. (Web veza)
[12] H Valdimarsson et al. Psoriasis: a disease of abnormal Keratinocyte proliferation induced by T lymphocytes. Immunol Today 1986; 7(9): 256-9. (Web veza)
[13] SH Baik and J Lee. Adenine nucleotide translocase 2: an emerging player in cancer. J Stem Cell Res Med 2016; 1(2): 66-68. (Web veza)
[14] J-Y Jang et al. Suppression of adenine nucleotide translocase-2 by vector-based siRNA in human breast cancer cells induces apoptosis and inhibits tumor growth in vitro and in vivo. Breast Cancer Research 2008; 10(1): R11. (Web veza)
Usporedba XML-a s objektno orijentiranim i proceduralnim jezicima
The XML jezika (XSLT, XML sheme, XQuery, itd) su deklarativno, tj deskriptivnih nije propisana. Suprotno tome, java, c++, python, php, itd. Su objektno orijentirani i proceduralni, tj. Preskriptivni, a ne opisni).
Stvoreni su mnogi alati za mapiranje (povezivanje) podataka i tipova podataka u xml-u sa strukturama podataka i tipovima podataka u objektno orijentiranim i proceduralnim jezicima i obrnuto. To se naziva vezivanje podataka.
Koristiti jedan model podataka ili obradu ili dva?
Jedan model: Neki ljudi zagovaraju obavljanje svih obrada pomoću xml jezika. Na primjer, prenesite podatke kao xml, zatim ih provjerite u xml shemi i zatim ih obradite pomoću xslt i xquery.
Dva (ili više) modela: Neki ljudi zagovaraju upotrebu kombinacije xml i objektno orijentisanih i/ili proceduralnih jezika. Na primjer, prenesite podatke kao xml, zatim upotrijebite vezivanje podataka da biste ih preslikali u strukture podataka, a zatim obavite svu obradu koristeći jedan ili više objektno orijentiranih i/ili proceduralnih jezika.
Prednosti jednog modela podataka/obrade (XML)
Mapiranje iz xml-a u strukture podataka u objektno orijentiranim i proceduralnim jezicima nije uređeno standardima. Na primjer, specifikacija xml sheme ne govori vam kako se njezini tipovi podataka preslikavaju na javu ili c++. Zbog toga su neki alati za vezivanje podataka nepotpuni i ne mapiraju se čisto.
Mapiranje iz xml u objektno orijentirano/proceduralno ili obrnuto obično uključuje puno api poziva i puno programiranja. Stoga, umjesto da trošite svoje vrijeme na pisanje koda za rješavanje problema koji biste trebali riješiti, vi trošite značajan dio svog programskog napora pretvarajući se iz jednog sistema u drugi. To nije efikasno.
Kada se xml promijeni (npr. Promijeni xml shema), tada se moraju promijeniti strukture podataka u vašem objektno orijentiranom i proceduralnom kodu. To može biti vrlo teško i dugotrajno.
Imati dva različita modela istih podataka, razumjeti njihov odnos i organizirati se da ih sinkronizirate dodaje složenost iznad i iznad složenosti rješavanja problema koji biste trebali riješiti.
Dimitre Novatchev je napisao:
Moja lična zapažanja sasvim podržavaju… izjave o tome koliko je dodatnih resursa potrebno ako se podaci trebaju pretvoriti iz xml u predmete objekata.70% – 80% cjelokupnog građevinskog posla može ići u ovu aktivnost.Nakon što sam nedavno završio takav posao, imao sam osjećaj da bih odlučio da upotrijebim samo jednu, xml predstavu, postigao bih rezultate za 3 do 4 puta manje vremena.
Format koji se koristi za razmjenu podataka (xml) je primaran u smislu da ga treba dogovoriti s drugim stranama, pa ima smisla koristiti ga i kao primarni format za obradu.
Pridržavanje xml jezika pruža prednosti jednostavnosti upotrebe. Na primjer, prije nekoliko godina napravio sam eksperiment: napisao sam neki xslt za rješavanje problema, a zatim sam isti problem riješio pomoću jave. Trebalo mi je 10 linija xslt-a i preko 100 linija Java-e. Iz jednog eksperimenta se ne može puno vidjeti, ali sva moja iskustva od tog vremena pojačavaju ovaj eksperiment.
Napomena: pridržavanje xml porodice tehnologija ne znači da se više ne koriste objektno orijentisani i proceduralni jezici. Umjesto toga, oni su gurnuti na niži nivo. Na primjer, xml validator sheme može se implementirati u java ili C++. Jedan XSLT procesor može biti implementiran u Java ili C++. Dakle, vi – programer – radite na xml razini, a ispod xml obrade nalaze se alati napisani na objektno orijentiranim i proceduralnim jezicima koji provode obradu.
Fantastičan primjer potpunog rada u okviru xml porodice tehnologija vidimo sa Orbeon Forms. Naizgled integrira xforme, xml sheme i trajnu pohranu koristeći eXist xml bazu podataka. Ispod haube je gomila javascripta i ajaxa, s kojima programer nikada ne mora imati posla.
Prednosti upotrebe dva (ili više) modela podataka/obrade
MOND daje jedinstvena predviđanja o odnosu distribucije mase i kinematike.Ova predviđanja potvrđuju se sa iznenađujućom tačnošću u posmatranim krivuljama rotacije posmatranih galaksija, što je fenomen koji je izuzetno dobro utvrđen posmatranjem (Sanders & McGaugh 2002).Ne vidim kako ovo može biti više nesreća nego uspjeh čisto njutnovske gravitacije unutar Sunčevog sistema.Ako je tamna materija tačna, to se ne bi trebalo dogoditi.
Što se tiče filozofije znanosti, jedan od vodećih principa kojeg pokušavam slijediti jest da ako teorija daje provjerljiva predviđanja i ta se predviđanja obistine, tada smo dužni dati teoriji zaslugu, čak i ako nam se ne sviđa to. To je upravo moje iskustvo s MOND-om. Došao sam do teme Pravi vjernik u tamnoj materiji, ali MOND je zakucao predviđanja za LSB galaksije koje sam proučavao (McGaugh i de Blok 1998), a ne bilo kakav okus teorije tamne materije. Pa šta bih trebao zaključiti? Da je teorija koja je pravilno prognozirala tačno pogrešna jer je to bila moja pretpostavka?
Situacija podsjeća na to da se po rođenju Newtonove gravitacije.Prisjetite se Newtonove originalne izjave njegovog Univerzalnog zakona gravitacije:
“Sve se događa… kao da je sila između dva tijela direktno proporcionalna umnošku njihovih masa i obrnuto proporcionalna kvadratu udaljenosti između njih.”
Obratite pažnju na važno upozorenje koje je Newton napravio: kao da. To je upravo situacija u galaksijama. Sve se događa kao da je MOND važeći zakon o sili. Sada može biti da nekako tamna materija uvijek rezultira posmatranom MONDian fenomenologijom. Ali čini se smislenim barem razmotriti teoriju koja je to uopće ispravno shvatila.
Zapravo, svaka teorija zasnovana na tamnoj materiji dužna je objasniti opažene pojave.Ne postoji prihvatljivo objašnjenje za ponašanje MONDiana zasnovano na konvencionalnoj hladnoj tamnoj materiji.Zapravo, u naučnoj literaturi postoji samo jedan rad koji pokušava kvazi legitimno pokušati to učiniti (van den Bosch i Dalcanton 2000), a čini se da nije ništa drugo do vrsta radikalnog dotjerivanja za koje sam upozorio da će biti potrebno(McGaugh i de Blok 1998).Čak su i neposredni pokušaji tumačenja implikacija posmatrane fenomenologije u smislu tamne materije (npr. Sanders & Begeman 1994; Brada & Milgrom 1999; McGaugh 2004) jednostavno ignorirani.Čini se da cijelo polje pati od masovnog slučaja kognitivne disonance: činjenice se ne računaju, pa ih se mora odbaciti.
Još jedan vodeći princip kojeg se kao naučnik-praktičar pokušavam držati je snažno zagovaranje teorije prije nego što je odbacim. Puno sam puta prošao ovu vježbu pokušavajući uskladiti CDM predviđeni halo NFW s podacima. Mnogo sam se trudio da to spasim. To se jednostavno ne može učiniti… barem ne bez jednostavnog zanemarivanja značajnih dijelova podataka. Jednom kada se upustimo u ovakvu poricanje stvarnosti, tada je naravno sve moguće (poput zemlje koja je ravna i stara samo 6 000 godina). Sad sam često u iskušenju da odbijem MOND i mogu navesti bilo koji broj razloga zbog kojih bismo mogli biti obavezni učiniti upravo to. Ali to ne garantuje automatski da su naše ideje o tamnoj materiji tačne, niti umanjuje teret objašnjavanja uočene MONDian fenomenologije. Ako se pokoravam svom principu i radim jednako u korist MOND-a kao što radim u korist tamne materije, neprestano smatram da moram manje raditi kako bih spasio MOND. Čini se da većina ljudi ne dijeli ovo iskustvo, ali pretpostavljam da to ima više veze s njihovim predubjeđenjima nego bilo koji opravdani naučni argument: oni jednostavno nisu pokušali djelovati u ime MOND-a. Zapravo, broj zabluda i mitova o teoriji koje, čini se, još uvijek imaju mnogi ugledni naučnici je šokantan. Shvaćam da može biti bolno i dugotrajno učiti o teoriji koja je za vas nova, posebno onoj koju ste naučili da prezirete. Međutim, smatram da se do objektivnog naučnog zaključka ne može doći na temelju namjernog neznanja.
U istoriji nauke ima puno prednosti za sadašnju situaciju.Analogija obiluje radovima Kuhna i Poppera.U stvari, čak je i samo poreklo gravitacije bilo slično.
Newton je primio određenu količinu zlostavljanja zbog svog zakona gravitacije. Poznate su kritike Leibniza i Huygensa: Kako može postojati akcija na daljinu? Taj se pojam u to vrijeme činio toliko glupim da ga je Leibniz opisao kao “okultno”, a Huygens odbacio kao “apsurdno”. Pod tim pritiskom, sam Newton očito se osjećao obaveznim odbaciti taj pojam kao stvarnu fizičku mogućnost, rekavši [Akcija na daljinu je] „toliko veliki apsurd da vjerujem da nijedan čovjek koji u filozofskim pitanjima nema kompetentan fakultet mišljenja ikad može upasti u to”. Često se osjećam dužnim davati analogne izjave o MOND-u samo da bih kolege poslušao šta to može značiti o tamnoj materiji, a kamoli da MOND smatram stvarnom fizičkom mogućnošću.
Uvjerljiva fizička osnova za MOND još uvijek nedostaje.Ali onda je trebalo Newtonu 20 godina da shvati da postoji dobar geometrijski razlog za obrnuti zakon kvadrata, i vijekovima da razvije našu modernu neodrživost gravitacije.Čini se da su ove stvari kristalno jasne samo s povratkom unazad.Dakle, bez sumnje će biti s MOND-om, bez obzira na temeljnu fiziku.
Vangalaktički sistemi (poput spiralne galaksije NGC 7757 na slici desno) pokazuju jasne dokaze o masovnim odstupanjima.Kada izmjerimo količinu svjetleće mase (zvijezde i plin) u tim sistemima i primijenimo Newtonov zakon gravitacije, uočena masa znatno je manja od količine potrebne za objašnjenje uočenih orbitalnih brzina.Ovo je razlika u masi.
Postoje dvije logične mogućnosti da se objasne uočene masovne razlike:
Bilo koji
Većina mase u svemiru je nevidljiva (tamna materija), ili
Dinamički zakoni moraju se modificirati (MOND).
Obje ideje imaju značajne izazove.
Izdanja za MOND:
Može li modifikovani zakon o sili objasniti sva zapažanja?
Može li se naći zadovoljavajuća teorija koja obuhvata i opću relativnost i MOND?
Pitanja za tamnu materiju:
Postoje li stvari koje nazivamo Tamna materija stvarno?
Može li teorija zasnovana na tamnoj materiji objasniti MONDian fenomenologiju uočenu u krivuljama rotacije? Zašto bi se razlika u masi mogla pojaviti samo na određenoj skali ubrzanja?
Moja crijevna reakcija na sva ova pitanja je negativna.
Čini se da se na jedan ili drugi skup mora odgovoriti potvrdno.
U svakom slučaju, nedostaje nam nešto temeljno o prirodi našeg univerzuma.
Skriven u blago nagnutoj dolini južnog Balija nalazi se poznati hramski kompleks Tirtha Empul, koji nalikuje blistavom dragulju smještenom u raskošnom okruženju blistavih rižinih polja, brežuljaka, terasa i mreškastih kokosovih palmi.
Zahvaljujući bogatstvu tla i njegovom dobrom navodnjavanju, raskoš palminih vrhova je uočljiva, čak i preuveličana; zasjenjuje sela i uličice, dajući ostrvu poseban šarm. Sliku upotpunjuju proporcionalni oblici Balinežana: mišićava figura muškarca, koji, obučen samo u lopaticu, radi na poljima, upečatljivim klasičnim stavovima pod užarenim zracima tropskog sunca; ili balijska žena, često tako graciozna, hoda tipičnim uravnoteženim pokretima. Ovi ljudi su znali kako odabrati boje koje tako odgovaraju okolnom drveću i šikari: hrabre direktne boje u kojima ukrašavaju svoje bogove i plesače i koje su im zaradile svjetsku slavu.
Nije bilo nikakve sličnosti sa srednjovjekovnim prikazom Sotone kao ljudske figure s rascjepljenim kopitima. Bili su potpuno životinjski i skakali su na zadnjim nogama; na vrhu nacerenih glava, imale su neku vrstu rasta nalik na rogove, ponekad prilično privlačne. Znao sam da sam protiv elementala i da sam ih na neki način prizvao. Iako sam sumnjao da su povezani sa hramom ispod, nisam mogao biti siguran. Predstava je iznova i iznova igrana pred mojim očima uzastopnih noći i počela je da mi uznemirava živce, što je samo pogoršavalo situaciju. 
Počeo sam da se plašim prizora ceremonijalnog hokus-pokusa, mirisa balijskog cveća, i konačno sam odlučio da, pošto ne mogu da oteram ove đavole, moj spas leži u izlasku sa Balija i povratku na Javu. Zaključio sam da sam, kao preosetljiv slikar, radeći u ovoj sredini, nekako privremeno izgubio otpor prema ovim nižim silama, i da moja posledica nije bila bez opasnosti. Intuitivno sam poslao unutrašnji poziv za duhovne pomagače, 
Sada sam svoju pažnju počeo usmjeravati na ‘življenje’, na budućnost, nakon godina koncentracije na “duhovne” interese. Slikarstvo mi je bilo najdraže i imao sam priliku da se zaposlim kao komercijalni umjetnik, u tom sretnom, sunčanom svijetu predratne kolonijalne Jave. Ipak, nakon duhovnog razočarenja iz 1930. uslijedilo je paralelno materijalno razočaranje kada je sav ovaj komfor nestao sa Svjetskim ratom 1940. Zatekao sam se kako sjedim u logoru za interniranje, lišen svih svojih ovozemaljskih dobara. 
srebrnastu rosu u dolini probijali su snopovi sunčeve svjetlosti.
čestice poput elektrona obično ograničene da zauzimaju stanja energije i momenta (ili energetske nivoe, ako hoćete) koji postoje samo pri određenim kvantiziranim vrijednostima. Samo elementarne čestice koje se slobodno kreću u prostoru, u interakciji ni sa čim, mogu preuzeti bilo koju energiju na isti način na koji automobil na autoputu može postići bilo koju brzinu. Za elektron unutar atoma, moguća energetska stanja koja može zauzeti su analogna postavljanju sanduka na stepeništu. (Pogledajte 
Način prenošenja nije poznat, ali se pretpostavlja da je udisanjem cista (ili drugim infektivnim stadijumom). Prenos zračnim putem je dokazan kod pacova i najvjerovatniji je mehanizam za prijenos na ljude. Reaktivacija latentnih infekcija dugo se smatrala primarnim objašnjenjem PCP-a kod imunokompromitovanih osoba. Međutim, noviji podaci pružaju snažne posredne dokaze za aktivno sticanje infekcije (Beard et al, 2000; 
zakona gravitacije:
